Johora Hanna 1 , 

Gazi S. Hossain 1 e Jannet Kocerha 2 *

  • 1 Nova Clinical Research, LLC, Bradenton, FL, Estados Unidos
  • 2 Departamento de Química e Bioquímica, Georgia Southern University, Statesboro, GA, Estados Unidos

À medida que os medicamentos de RNA pequenos aprovados pela FDA começam a entrar na medicina clínica, os estudos em andamento para a classe de microRNAs (miRNA) de pequenos RNAs expandem suas aplicações de pesquisa pré-clínica e clínica. Um número crescente de relatórios sugere uma utilidade significativa de miRNAs como biomarcadores para condições patogênicas, moduladores de resistência a drogas e/ou como drogas para intervenção médica em quase todas as condições de saúde humana. A natureza pleiotrópica desta classe de RNAs não codificadores de proteínas os torna alvos de drogas particularmente atraentes para doenças de origem multifatorial e sem tratamentos atuais eficazes. À medida que os miRNAs candidatos começam a prosseguir para o início e a conclusão dos possíveis ensaios de fase 3 e 4 no futuro, o cenário da medicina diagnóstica e intervencionista provavelmente continuará a evoluir. Nesta mini-análise,

Introdução

Resultados inovadores do Projeto Genoma Humano revelaram extensa complexidade em nossa sequência de DNA e desencadearam novas oportunidades em estudos biomédicos e de ensaios clínicos ( Lander et al., 2001 ; International Human Genome Sequencing Consortium, 2004 ). Correspondentemente, essa complexidade de nucleotídeos se alinha com a etiologia multifatorial de muitas doenças humanas. Ensaios clínicos que tradicionalmente visam proteínas únicas ou nódulos em vias biológicas muitas vezes não conseguem reverter fenótipos patogênicos ( Kola e Landis, 2004 ; Hopkins, 2008 ; Pammolli et al., 2011), ainda mais atraentes novas opções terapêuticas. À medida que a data de conclusão e publicação do Projeto Genoma Humano se aproxima da marca de 20 anos, o cenário da biomedicina continua a evoluir, e provavelmente continuará nas próximas décadas, à medida que grandes quantidades de dados de sequência são analisados ​​e investigados computacionalmente.

Os ensaios clínicos futuros provavelmente continuarão a capitalizar as descobertas revolucionárias do Projeto Genoma Humano de que as transcrições de RNA superam em muito os genes codificadores de proteínas. Esta é uma mudança significativa de paradigma do “dogma central” de décadas de que um RNA produz uma proteína. Além disso, as classes desses RNAs não codificadores de proteínas (ncRNAs) expandiram-se amplamente com estudos de pesquisa em andamento e agora incluem transcrições como microRNAs (miRNAs), transcritos antisense naturais, RNA de interação com Piwi (piRNAs) e ncRNAs longos (lncRNAs) ( Bartel, 2009 ; Washietl et al., 2012 ; St Laurent et al., 2015). Indiscutivelmente, os miRNAs são um dos grupos de ncRNAs mais predominantemente representados na pesquisa clínica. Um miRNA típico é processado a partir de uma longa sequência primária de RNA para um transcrito funcional maduro curto com cerca de 22 nucleotídeos de comprimento. Uma característica comum de um miRNA é sua capacidade de atingir pleiotropicalmente centenas ou mesmo milhares de genes, e alguns funcionam de maneira específica de órgão ou célula ( Bartel, 2009 ).). Correspondentemente, isso abre a possibilidade de um candidato a miRNA ter a capacidade de regular vias biológicas inteiras que são patologicamente interrompidas em um paciente. De fato, os miRNAs estão provando ser terapeuticamente vantajosos, particularmente em condições de saúde ou doenças que podem não ser provocadas por um único link genético. Embora a natureza pleiotrópica dos miRNAs inegavelmente torne os efeitos biológicos fora do alvo uma preocupação, respostas não específicas semelhantes também ocorreram com terapias tradicionais que visam genes codificadores de proteínas únicas. Coletivamente, drogas de moléculas pequenas foram farmacologicamente projetadas com sucesso para atingir múltiplos alvos ou vias pleiotropicalmente ( Hopkins, 2008 ; McCall et al., 2017), fornecendo suporte adicional aos miRNAs como terapias futuras.

Validação pré-clínica da terapêutica de miRNA

Análise Bioinformática

Certas funções mecanísticas de miRNAs candidatos podem ser avaliadas bioinformaticamente e/ou in vitro antes do teste em modelos animais pré-clínicos. Um número crescente de bancos de dados está disponível para prever alvos regulatórios de miRNA ( Bartel, 2009 ; Washietl et al., 2012). Idealmente, vários algoritmos independentes são usados ​​cooperativamente para a previsão bem-sucedida de sítios de ligação de miRNA em genes codificadores de proteínas e suas redes biológicas associadas. Um dos primeiros e mais consistentes algoritmos publicados, TargetScan, veio do laboratório de David Bartel. O TargetScan prevê alvos de genes de miRNA com base em regiões de sementes que são críticas para a ligação ao mRNA, que inclui quase todas as sequências de miRNA identificadas relatadas no miRBase até o momento. Além disso, plataformas de bioinformática estabelecidas, como Kegg e IPA/Ingenuity, identificam vias biológicas putativas e, em alguns casos, estados de doença, direcionados por miRNAs. Existem também programas computacionais para calcular a energia livre entre duas sequências de RNA selecionadas de interesse, com uma energia livre mais baixa (tipicamente em torno de -20 ou menos) sugestiva de uma ligação mais rigorosa (Lekprasert et al., 2011 ; Riffo-Campos et al., 2016 ). Sites como https://tools4mirs.org/ fornecem links para a maioria dos softwares atualmente disponíveis. A racionalização futura de repositórios de dados de pesquisa clínica com plataformas de bioinformática de miRNA pode facilitar ainda mais a identificação e avaliação de candidatos terapêuticos.

Validação in vitro e in vivo

Uma variedade de plataformas de cultura de células está agora disponível para avaliar os mecanismos, toxicidade e potencial eficácia terapêutica de candidatos a miRNA in vitro . Células primárias, linhas celulares imortalizadas e células-tronco pluripotentes induzidas (IPS) estão prontamente disponíveis para manipulação epigenética de transcritos alvo. As células IPS permitem a modulação e monitoramento de vias biológicas ao longo de linhagens distintas de células-tronco de uma fonte de tecido da pele ( Karagiannis et al., 2019 ; Tsuji et al., 2019 ). De fato, vetores e oligonucleotídeos modificados para superexpressar ou silenciar a função do miRNA são gerados para muitos desses ncRNAs e acessíveis a laboratórios de pesquisa biomédica. Capacidades de alto rendimento para rastrear e validar previsões de bioinformática in vitrofacilitaram e agilizaram significativamente o estudo pré-clínico de transcritos terapêuticos putativos. Além disso, com a extensa coleção de modelos animais disponíveis comercialmente ou através de laboratórios acadêmicos, a validação in vivo é cada vez mais viável e rápida. Modelos de primatas não humanos também foram incorporados com sucesso em investigações pré-clínicas de miRNA e apoiaram o início de ensaios clínicos, como para o repressor miR-122, Miravirsen, no tratamento do vírus da hepatite C (HCV) ( Lanford et al., 2010 ; Janssen et al., 2013 ).

miRNAs como biomarcadores em clínica médica

Um número crescente de relatos tem mostrado que subconjuntos de miRNAs podem ter relevância clínica como biomarcadores. Esses biomarcadores podem ser usados ​​para indicar a presença de uma patologia e até mesmo o estágio, progressão ou ligação genética da patogênese ( Kocerha et al., 2011 ; Wang et al., 2011 , 2015 ; Weir et al., 2011 ; Elfimova et al . ., 2012 ; Li et al., 2013 ; Recchioni et al., 2013 ; Scott et al., 2015 ; Biswas, 2018 ; Hu et al., 2018). Em determinadas situações, um biomarcador de miRNA pode ser suficiente para identificar um desfecho de saúde; entretanto, em outros casos, é necessário um painel bem definido de miRNAs para aumentar a sensibilidade e/ou especificidade diagnóstica. Essas investigações foram realizadas em modelos animais pré-clínicos e em populações de humanos. Por exemplo, estudos em um subconjunto de pacientes com demência frontotemporal mostraram padrões distintos de expressão de miRNA entre pacientes com ou sem mutações no gene da progranulina. Além disso, esses perfis distintos de miRNA em alguns casos eram regiões do cérebro específicas para locais de patologia ( Kocerha et al., 2011). Nesta era de acesso rápido a dados e tecnologia de genoma (DNA), transcriptoma (RNA) e proteoma (proteína) de ponta, a fusão contínua de biomarcadores no atendimento ao paciente, sem dúvida, permitirá diagnósticos mais precoces e decisões de intervenção médica mais rápidas. É possível que um subconjunto de biomarcadores de miRNA também funcione como candidatos a drogas viáveis.

Até o momento, uma série de estudos clínicos registrados no clinicaltrials.govbanco de dados para biomarcadores de miRNA foi concluído; isso inclui estudos de fase 4 que monitoraram miRNAs selecionados como biomarcadores para progressão da doença em pacientes que receberam medicamentos aprovados pela FDA. Os ensaios avaliaram ou estão recrutando ativamente pacientes para examinar os perfis desses transcritos de ncRNA em uma série de condições de saúde, como diabetes, doença cardíaca coronária, câncer de mama, lúpus, epilepsia, transtorno depressivo, acidente vascular cerebral, doença de Addison, gripe, doença hepática, e até mesmo exposição tóxica a agentes como o acetaminofeno. Além disso, como os miRNAs são expressos de forma onipresente em todo o corpo, eles podem ser prontamente medidos a partir de sangue periférico, biópsias de tecidos, saliva, urina, líquido cefalorraquidiano (LCR) e outras amostras biológicas ( Weber et al., 2010 ; Gallo et al., 2012 ;Sun et al., 2014 ). Notavelmente, como os miRNAs são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, eles podem ser quantificados em exames de sangue, soro ou plasma de rotina como medidas para várias deficiências neurodegenerativas e de desenvolvimento neurológico. De fato, esses exames de sangue de diagnóstico de miRNA para avaliar a saúde do cérebro são o foco principal da empresa de biotecnologia DiamiR.

A fonte do candidato ao miRNA influencia o quão acessível ele é como biomarcador, como o miRNA é extraído do espécime biológico e até mesmo como ele é analisado. Em amostras de fluidos, como sangue, o conteúdo de miRNA pode se originar através de algumas vias, incluindo vesículas extracelulares (exossomos) ( Kanlikilicer et al., 2016 ; Bayraktar et al., 2017 ; Rashed et al., 2017 ; Paskeviciute e Petrikaite, 2019 ;). Investigações em andamento continuam a investigar se o enriquecimento de exossomos de amostras biológicas ou preparações livres de células mais brutas são mais confiáveis ​​nas medições de biomarcadores; e alguns relatórios sugerem que pode depender da doença humana específica. A purificação da vesícula pode diminuir o rendimento e a integridade do RNA. Correspondentemente, devido à menor concentração de RNA, isso pode levar a mais variabilidade interindividual. Além disso, uma alteração específica da doença na liberação e liberação de exossomos, ou administração de terapias que alteram o volume sanguíneo, também pode distorcer o rendimento de RNA ( Buschmann et al., 2018). Assim, levar em consideração o estado da doença e os tratamentos médicos podem melhorar as análises de biomarcadores. Além dos mecanismos de secreção celular, os RNAs circulatórios também são derivados da morte celular, necrose tumoral ou mesmo transporte mediado por lipoproteínas ( Kawaguchi et al., 2016 ). Os níveis de miRNAs de fluidos biológicos são quantificados rotineiramente em ambientes acadêmicos, industriais e de laboratórios hospitalares por Sequenciamento de última geração, PCR em tempo real ou plataformas de microarray e dados posteriormente normalizados para pequenos controles de RNA apropriados.

Estudos de Pesquisa Clínica de miRNAs como Medicamentos de Intervenção Médica

Este é um momento emocionante para medicamentos terapêuticos de RNA pequeno (menos de 200 nucleotídeos de comprimento), já que o primeiro RNA de interferência pequena (siRNA) recebeu recentemente a aprovação da FDA em 2018. O medicamento de siRNA, Patisiran, é aprovado para uma polineuropatia rara causada por amiloidose hereditária mediada por transtirretina (hATTR) e funciona ligando e degradando o transcrito de RNA mensageiro para transtirretina ( Kristen et al., 2018 ; Yang, 2019). Embora o surgimento da terapêutica de miRNA ainda não tenha se traduzido em candidatos aprovados pela FDA para intervenção médica, os medicamentos candidatos estão em desenvolvimento clínico ou em ensaios clínicos de fase 1 e fase 2. Laboratórios acadêmicos, empresas de biotecnologia e a indústria farmacêutica estão todos envolvidos nos esforços de pesquisa clínica. Existem empresas de biotecnologia focadas exclusivamente no avanço de pipelines de medicamentos relacionados ao miRNA, como Miragen, MiRNA Therapeutics (agora Synlogic) e Regulus Therapeutics.

Até o momento, há utilidade clínica relatada em tecidos periféricos para mimetizadores de miRNA (para superexpressar a transcrição), bem como repressores de miRNA (para silenciar a função da transcrição). Os métodos de entrega sistêmica de drogas miRNA são paralelos aos da terapêutica tradicional com injeção ou administração intravenosa. Para patologias relacionadas ao câncer, injeções intratumorais de drogas de miRNA diretamente no local patogênico podem aumentar a especificidade do alvo, eficácia e minimizar os efeitos colaterais ( Mercatelli et al., 2008 ; Chen et al., 2015). Indiscutivelmente, um grande obstáculo é a entrega de drogas ao cérebro, que tem sido uma área de investigação em andamento por décadas, mesmo antes da publicação do Projeto Genoma Humano. Micela modificada, lipossoma, nanopartícula, intranasal e outros métodos de entrega foram testados para cruzamento e entrega da barreira hematoencefálica com níveis variados de sucesso ( Garg et al., 2015 ; Dong, 2018 ). Embora a administração de líquido cefalorraquidiano seja uma opção, ela tem seus próprios problemas de eficácia e é um procedimento invasivo com riscos significativos. O projeto complicado para a entrega de drogas ao cérebro é que apenas pequenas moléculas lipossolúveis com menos de 400 daltons são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, as macromoléculas não podem penetrar com sucesso.

Drogas de miRNA putativos exibiram eficácia significativa em uma variedade de condições de saúde, incluindo câncer, hepatite C, anormalidades cardíacas, doença renal, fibrose patológica e até formação de quelóide. Em consonância com outros ensaios clínicos, alguns candidatos ao miRNA mostraram potencial, enquanto alguns falharam e o estudo foi encerrado. Por exemplo, em 2016, a empresa de biotecnologia MiRNA Therapeutics (agora Synlogic) interrompeu os ensaios de fase 1 de seu imitador de drogas miRNA-34, MRX34, para uso em câncer após eventos adversos graves (SAE) foram relatados em cinco pacientes com respostas imunes graves. Devido ao desenvolvimento da SAE, os futuros ensaios de fase 2 do MRX34 para melanoma também foram encerrados.

Embora nenhum candidato a medicamento de miRNA tenha sido inserido em clinicaltrials.govbanco de dados para estudos de fase 3 até o momento, existem estudos de fase anteriores ativos para investigar novos candidatos a medicamentos de miRNA, além dos estudos miR-122/Miravirsen mencionados anteriormente. Há um recrutamento em andamento de pacientes para um estudo de fase 1 do medicamento MRG 110, um oligonucleotídeo antisense modificado com ácido nucleico bloqueado (LNA) para inibir a função do miR-92. A empresa miRagen anunciou recentemente um segundo estudo de fase 1 com MRG 110 com uma futura aplicação clínica potencial para cicatrização de feridas e insuficiência cardíaca. A Miragen também tem um estudo de fase 1 ativo para miR-29 (MRG-201) para tratar a formação de quelóide e tecido cicatricial, bem como um estudo de fase 2 para miR-155 (Cobomarsen; MRG-106) para pacientes com uma forma de T- linfoma celular. Este ano (2019),Ghosh et al., 2018 ). Após a recente reestruturação do Regulus, a Sanofi assumirá os custos dos estudos de fase 2 do candidato a medicamento Regulus RG-012 para silenciar a função do miR-21 em pacientes com síndrome de Alport.

O primeiro estudo de fase 1 recentemente concluído envolvendo uma tecnologia mais nova denominada “TargomiR” exibiu resultados encorajadores em pacientes com mesotelioma pleural maligno recorrente ou câncer de pulmão de células não pequenas. Em resumo, os veículos de entrega TargomiR contêm um mimetizador de miRNA, minicélulas derivadas de bactérias e uma fração de direcionamento (ou seja, um anticorpo específico que reconhece uma proteína nas células alvo). No primeiro ensaio humano de uma droga TargomiR, MesomiR-1, o miRNA mimetizador foi o miR-16 transcrito supressor de tumor relatado e a fração de direcionamento foi um anticorpo para o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) que é consistentemente desregulado em células de câncer de pulmão ( Reid et al., 2016 ; van Zandwijk et al., 2017). Esses estudos fornecem uma nova esperança para pacientes com mesotelioma em que menos de 10% sobrevivem mais de 5 anos ( de Gooijer et al., 2018 ). No geral, esses estudos e relatórios sugerem um futuro viável para drogas de miRNA em doenças sem tratamentos efetivos atuais ( Tabela 1 ).TABELA 1

Tabela 1 . Ensaios clínicos de intervenção para miRNAs.

Resistência a drogas e miRNAs

Um problema que continua a atormentar as opções atuais de tratamento na medicina clínica é a resistência a medicamentos, incluindo quimioterápicos que salvam vidas em pacientes com câncer. Vários relatórios publicados mostram que a manipulação da expressão de miRNAs específicos pode alterar a sensibilidade à droga ou que os próprios miRNAs estão biologicamente envolvidos na resposta de resistência do corpo. Muitas das terapias padrão para o câncer de mama, como Doxorrubicina, Cisplatina e Taxol, estão todas associadas a miRNAs desregulados que podem modular a resistência à droga ( Hu et al., 2018 ). Evidências sugerem que miRNAs selecionados podem até participar de tratamentos para tumores de câncer de mama que estão especificamente ligados a altos níveis de receptores de estrogênio.

O papel dos transcritos de miRNA na resistência a drogas não é restrito a patologias do câncer. A expressão de miRNAs está associada à resistência a medicamentos no tratamento de condições como epilepsia ( Wang et al., 2015 ), tuberculose multirresistente (MDR) ( Wagh et al., 2017 ) e sensibilidade à insulina ( Gupta e Sandhir, 2018). ; Montastier et al., 2018 ). Notavelmente, a sensibilidade à insulina pode não apenas impactar o atendimento médico de um paciente diabético, mas estudos também indicam sua associação com o aparecimento da doença de Alzheimer (DA) ou outras demências. De fato, a Mayo Clinic estima que aproximadamente 80% dos pacientes com DA têm diabetes tipo 2 ou resistência à insulina ( Kim e Feldman, 2015 ).

Mecanismos específicos de resistência a drogas mediados por miRNAs estão sob investigação em andamento. Evidências acumuladas, no entanto, mostram que a família de proteínas transportadoras de ATP-binding cassete (ABC) que ativam a resistência a drogas é regulada por miRNAs ( Guo et al., 2018 ; Xie et al., 2018 ). A família ABC inclui P-glicoproteína (Pgp), proteínas associadas à resistência a múltiplas drogas (MRP) e proteínas de resistência ao câncer de mama (BCRP), todas as quais podem bombear drogas para criar energia biológica adicional através da hidrólise de ATP ( Choi, 2005 ; Paskeviciute ). e Petrikaite, 2019 ). Um relatório recente sugere que o miR-298 se liga ao gene Pgp, silenciando assim a expressão de Pgp e sua capacidade de bombear drogas antiepilépticas.Xie et al., 2018 ). Em outro estudo recente, a restauração dos níveis de miR-495 em células de câncer de pulmão não pequenas reverteu a resistência à cisplatina por meio de uma via de sinalização que reprime os níveis da proteína ABCG2 ( Guo et al., 2018 ). É possível que a coadministração de quimioterápicos padrão junto com um medicamento miRNA selecionado possa ajudar a limitar a resistência a medicamentos em alguns casos por meio do silenciamento de proteínas-chave que promovem diretamente a baixa biodisponibilidade do medicamento ou por meio de vias de sinalização alternativas, como miR-155 em câncer de pulmão ( Van Roosbroeck et al., 2017 ; Bayraktar e Van Roosbroeck, 2018 ).

Conclusão

À medida que as descobertas pioneiras do Projeto Genoma Humano mudam o cenário da pesquisa clínica, as terapias emergentes de miRNA estão oferecendo novas promessas em condições de saúde que permanecem indefinidas para as opções de tratamento atuais. O desenvolvimento de programas de bioinformática para identificação de sítios de ligação de miRNA em genes-alvo e suas vias biológicas implicadas correspondentes, juntamente com uma plataforma em expansão de modelos de pesquisa pré-clínica in vitro e in vivo , ajudou a acelerar a tradução de miRNAs em medicina clínica. O primeiro teste de siRNA humano foi realizado em 2004 e em 2018 o primeiro medicamento de siRNA foi aprovado ( Ozcan et al., 2015), abrindo caminho para a classe de transcritos de miRNA que começou a ser ativamente investigada em laboratórios de pesquisa biomédica básica há aproximadamente 15 anos. De fato, como sabemos agora que o número de transcritos de ncRNA é significativamente maior do que os genes codificadores de proteínas, futuros testes em humanos, sem dúvida, expandirão seu foco em alvos epigenéticos.

Contribuições do autor

JK, JH e GH escreveram e editaram o manuscrito.

Declaração de conflito de interesse

GH é o CEO da Nova Clinical Research, LLC, e atualmente não está envolvido em nenhum projeto de pesquisa envolvendo miRNA.

Os demais autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de qualquer relação comercial ou financeira que pudesse ser interpretada como potencial conflito de interesses.

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Palavras-chave: microRNAs, RNA não codificante, epigenética, ncRNA, pré-clínico, ensaios clínicos, pesquisa clínica

Citação: Hanna J, Hossain GS e Kocerha J (2019) The Potential for microRNA Therapeutics and Clinical Research Front. Genet . 10:478. doi: 10.3389/fgene.2019.00478

Recebido: 21 de janeiro de 2019; Aceito: 03 de maio de 2019;
Publicado: 16 de maio de 2019.

Editado por:Rami I. Aqeilan , Hadassah Medical Center, Israel

Revisados ​​pela:George Calin , University of Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos

Peter Igaz , Semmelweis University, Hungria

Copyright © 2019 Hanna, Hossain e Kocerha. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution License (CC BY) . O uso, distribuição ou reprodução em outros fóruns é permitido, desde que o(s) autor(es) original(is) e o(s) proprietário(s) dos direitos autorais sejam creditados e que a publicação original nesta revista seja citada, de acordo com a prática acadêmica aceita. Não é permitido nenhum uso, distribuição ou reprodução que não esteja em conformidade com estes termos.

*Correspondência: Jannet Kocerha, jkocerha@gmail.com