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Heng Zou 1| Yanli Li 1| Xiaomin Liu 1| Zong Wu 1| Jingjing Li 2|Zhongliang Ma 11 Lab for Noncoding RNA & Cancer, School ofCiências da Vida, Universidade de Xangai, Xangai,China2 Escola de Engenharia Farmacêutica,Zhejiang Pharmaceutical College, Ningbo,ChinaCorrespondênciaZhongliang Ma, Lab for Noncoding RNA &Câncer, Escola de Ciências da Vida, XangaiUniversity, Shanghai, 200444, China.Email: zlma@shu.edu.cnInformação de financiamentoFundação Nacional de Ciências Naturais da China,Número do subsídio / prêmio: 81572122; NaturalFundação Científica de Ningbo, Concessão / PrêmioNúmero: 2018A610425

Compostos bioativos derivados de plantas, muitas vezes chamados de fitoquímicos, são subposições extraídas de diferentes plantas. Esses compostos bioativos podem liberarhabilidades de potencial apeêutico por meio da redução dos efeitos colaterais dos medicamentos antitumorais ou da morte diretacélulas cancerosas, e outros também podem ajustar a iniciação e progressão do câncer viaexpressão de microRNAs (miRNAs), e miRNA pode regular a expressão de codificação de proteínasação restringindo a tradução ou degradando o mRNA alvo. Uma massa de pesquisas mostrouque compostos bioativos derivados de plantas, incluindo tanshinones, astragaloside IV, ber-berine, ginsenosides e matrine podem inibir o crescimento tumoral e metástases ao resgatarexpressão de miRNAs aberrantes, que tem influência na progressão do tumor, microenvi-ronment e resistência a drogas em cânceres multifários. Esta revisão visa fornecer umnovo entendimento de compostos bioativos derivados de plantas visando miRNAs elançar luz sobre suas futuras aplicações clínicas.

PALAVRAS-CHAVEcâncer, miRNAs, NcRNA, novos agentes anticâncer, fitoquímicos, tanshinones

1 | INTRODUÇÃOA incidência e a mortalidade por câncer estão crescendo anualmente, a situação global do câncerestatísticas mostraram cerca de 18,1 milhões de novos casos de câncer e 9,6 milhõesmortes por câncer em 2018 (Bray et al., 2018). Recentemente, medicina de precisãoincluindo quimioterapia, terapia direcionada e imunoterapia têmfez grandes conquistas para a terapia do câncer devido aoavanços em genômica, biologia celular e molecular. No entanto, podecer com metástase, resistência a múltiplas drogas e toxicidades induzidas por drogasainda são considerados a causa vital do fracasso da terapia do câncer. Lá-portanto, é urgente encontrar novos anticâncer de alta eficiência e não tóxicosagentes.Compostos bioativos derivados de plantas são uma das alternativas popularestratamentos nativos para o câncer, principalmente aumentando a imunidade do hospedeiroresposta e redução do efeito prejudicial da quimioterapia, como tradi-medicina tradicional chinesa (TCM). Ao longo das últimas décadas, clínicaspesquisas e experimentos confirmaram que os fitoquímicos naturaispoderia diminuir a toxicidade e aumentar a eficácia da radioquimioterapiaapy, prolongar a sobrevida em paciente com câncer avançado e contribuirpara prevenção, tratamento de recorrência e metástase (J. Liu, Wang,Zhang, Fan, & Lin, 2015). Compostos bioativos derivados de plantas são umclasse de substâncias com estrutura química clara extraída de cer-tain plantas medicinais. Até agora, estudos sobre os efeitos anticancerígenos de bio-compostos ativos confirmaram que alguns fitoquímicos,incluindo tanshinones, astragaloside IV, berberina, ginsenosides ematrine, mostrou efeito inibitório óbvio na progressão do tumor.MiRNAs são pequenos RNAs não codificantes (ncRNAs) que são endógenosnous RNAs de 18-24 nucleotídeos (nts) que regulam a expressão deum terço dos genes que codificam proteínas através de vários mecanismos por ligaçãoem sequências complementares na região 3 0-não traduzida (3 0 -UTR)de RNAs mensageiros (mRNA). Corpo crescente de evidências experimentaissugerem uma expressão aberrante de miRNAs em muitas doenças, comocâncer, doença renal, doença cardiovascular e do sistema nervoso, dia-betes e assim por diante, que podem atuar como gene causador ou supressor de doenças(H. Li et al., 2019). Nos últimos anos, mais e mais estudos também têmdemonstraram o papel dos fitoquímicos relacionados à regulação de miRNAsHeng Zou e Yanli Li contribuíram igualmente para este estudo


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expressão. Esta revisão mostrou sistematicamente os estudos atuais sobrea relação entre miRNAs e alguns fito-produtos químicos, para fornecer um novo entendimento sobre o mecanismo anti-tumoranismos desses compostos bioativos derivados de plantas


.2 | TANSHINONES E MIRNAS

Tanshinones são os componentes lipossolúveis da Salvia miltiorrhiza(Danshen), uma erva bem conhecida em TCM. Desde o dia em que foramdetectado na década de 1930, mais de 40 tanshinones lipofílicos e estruturascomponentes estruturalmente relacionados foram isolados de Danshen, queconsistem em 0,29% de tansinona IIA (T2A), 0,23% de criptotansinona (CT),e 0,11% de tansinona I (T1) (S. Xu & Liu, 2013; Y. Zhang et al., 2012)(Figura 1). T2A, CT e T1 são os principais constituintes bioativos que têmtem sido usado para tratar acidentes vasculares cerebrais, doenças inflamatórias, aterosclerose,doenças cardiovasculares e cânceres (Tian & Wu, 2013).T1 pode conter o crescimento em muitos cânceres, incluindo câncer gástricocer (GC) e osteossarcoma através da supressão da proliferação eacelerar a apoptose (Jing et al., 2016; W. Wang et al., 2019).Estudos recentes demonstraram que o T1 pode sensibilizar a próstatacélulas cancerosas (PC) PC-3 e DU145 relacionadas ao fator de necrose tumoralagente ligante indutor de apoptose (TRAIL) induziu apoptose via over-expressão do receptor de morte mediada por miR-135a-3p DR5 (TRAIL-R2) (Shin et al., 2014).T2A apresentou todos os tipos de efeitos anticâncer, incluindo gasestric, câncer de mama, pulmão (Yu, Wang, Li, & Tang, 2017). Estudos múltiplosdemonstraram que T2A pode reverter a expressão anormalde miRNA em células cancerosas. O tratamento com T2A inibiu a proliferação decélulas inflamatórias de câncer de cólon HCT116 e HT-29 (COAD) porreduzindo a expressão do fator de necrose tumoral α (TNF-α) e interleucina 6 (IL6), que é produzida pela célula de macrófago, enquanto miR-155foi regulado positivamente e genuíno gene alvo Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato 5-fosfatase 1 (SHIP1) foi regulado para baixo emcélula de macrófago. Em outras palavras, T2A melhora o processo inflamatóriomacroambiente de células COAD via repressão de miR-155(Tu et al., 2012). T2A também suprimiu a proliferação celular e induziuparada do ciclo em células de câncer de esôfago humano Ec109 (ESAC) via up-regulação da expressão de miR-122 mediada por piruvato quinase M2(PKM2) regulação negativa, que PKM2 desempenha um papel importante naocorrência e desenvolvimento cer (HS Zhang, Zhang, et al., 2016).Coincidentemente, morte celular de carcinoma hepatocelular (HCC) induzida por T2Ainduzindo apoptose e parada do ciclo celular, quando T2A tratam células HCC,miR-30b foi regulado para baixo, que estava a montante do tumor prótein 53 (TP53), ou seja, o mecanismo subjacente envolvido naA morte celular induzida por T2A pode ser a via miR-30b-p53 (Renet al., 2017). Enquanto isso, miR-205 foi previsto como o reguladormicroRNA na expressão de sobrevivência, estudos recentes mostraram que T2Atambém induziu apoptose celular por suprarregulação direta de miR-205 no ovárioian carcinoma (OC) células TOV-21G (N. Li, Yang, Zhang, & Chen, 2018).A TC tem sido utilizada na medicina oriental tradicional para o tratamento de múltiplasdoenças múltiplas e atividades anti-proliferação e pró-apoptose tambémjá conhecido no mundo em várias células cancerosas (Y. Zhang et al., 2012).A investigação do mecanismo mostrou que a TC suprime a expressão de epi-receptor do fator de crescimento dérmico (EGFR) desempenha papéis positivos envolvidos natumorigênese por regulação positiva da expressão de miR-146a-5p em H1299células de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) (Qi et al., 2019).Existem mais funções anticancerígenas das tanshinones através da regulaçãomiRNAs. TI, T2A e CT podem suprimir NSCLC por meio de regulação positivamiR-137, que causa a parada do ciclo celular e aumenta a apoptose celular. Vari-ous miRNAs incluindo let-7b, let-7c, miR-32, miR-25, miR-34a, miR-92a,miR-92b, miR-367 e miR-363 também foram significativamente regulados para cima portanshinones (B. Zhang, Ma, et al., 2016). Além disso, miR-32 foi ilustradoalvo tratado de aurora quinase A (AURKA) como um anti-oncogene em NSCLC,e tanshinones inibe NSCLC via upregulating a expressão de miR-32 mediar a supressão de AURKA (Ma et al., 2015). Além disso, nosso laboratóriopesquisas adicionais mostraram que T1 e T2A também podem suprimir NSCLC porregulando positivamente o nível de expressão de let-7a-5p por meio de direcionamento diretoAURKA e BORA, e o fator de transcrição upstream LIN28B deA família let-7 é regulada para baixo por tanshinones

3 | OUTROS BIOATIVOS DERIVADOS DE PLANTACOMPOSTOS

Com a melhoria do isolamento de extração e tecnologia de identificaçãotecnologia, um número crescente de compostos naturais foi descoberto.Tanshinone não é o único, mas existem inúmeras outras plantasderivados de compostos bioativos que exibem extraordinário anticânceratividade resgatando a expressão de miRNA. O seguinte é parcialresumo sobre vários compostos bioativos derivados de plantas quentesincluindo Astragaloside IV, Berberine, Ginsenosides, Matrine que sãoatualmente estudado contra o câncer através da regulação da expressão de miRNA-ção (Figura 2).

FIGURA 1 químicoestruturas de tanshinones2 ZOU ET AL .


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3,1 | Astragaloside IV e miRNAs

Astragaloside IV (AS-IV) é um glicosídeo triterpeno do tipo cicloartano,e é uma das principais substâncias ativas monoméricas isoladas de Huangqi( Astragalus membranaceus Bunge ), que foi amplamente ilustrado paramostrou efeitos farmacológicos no aspecto de melhorar a imunidade, tratardiabetes, antiinflamatório, antioxidante e assim por diante (L. Li, Hou, Xu,Liu e Tu, 2017). Nos últimos anos, uma série de estudos farmacológicosconfirmaram que AS-IV tem atividade antitumoral significativa e suavalor como uma droga anticâncer é refletido gradualmente (F. Xu et al., 2018).Estudos mostraram que AS-IV regula para cima miR-214 eregula negativamente a expressão de miR-301a para suprimir o estimuladocapacidades de fibroblasto associado ao câncer gástrico (GCAF) para MGC-823célula de câncer gástrico humano nesse aspecto de proliferação, migração einvasão (ZF Wang, Ma, et al., 2017). Além disso, macrófagoestimulante de colôniafator (M-CSF) etecidoinibidor demetaloproteinase 2 (TIMP2) são alvos iluminados de miR-214 emiR-301a, a expressão anormal de microRNA pode afetar o M-CSFe expressão de TIMP2 em conformidade em GCAFs, respectivamente. AS-IV podetornar-se uma droga terapêutica eficaz para regular a expressão demiRNA levando a mudar o microambiente.Os estudos mais recentes mostraram que o tratamento com AS-IV é dependente da dosesuprimiu a proliferação de células de células colorretais SW620 e HCT116cer (CRC) linhas celulares, e causou a interrupção do ciclo celular na fase G0 / G1(S. Wang, Mou, Cui, Wang e Zhang, 2018). B7-H3, um membro doFamília B7, que regula as respostas imunológicas pela participação deco-estimulador e co-inibidor de células T, é comumenteexpresso em uma ampla gama de cânceres (Seaman et al., 2017). MiR-29cpode ligar-se diretamente a B7-H3 e AS-IV pode bloquear significativamente oexpressão de B7-H3 aumentando o nível de expressão de miR-29c,inibindo assim o crescimento de células CRC. AS-IV também exibiuefeitos extraordinários do miR-134 em CRC (Ye, Su, Chen, Zheng, &Liu, 2017). Na linha celular CRC SW-480, nível de expressão de miR-134foi regulado positivamente de forma observável após o tratamento de AS-IV, e onível de proteína de vários reguladores-chave no mesênquima epitelialsinalização de transição (EMT) foi diminuída, indicando que AS-IV temum efeito inibitório sobre a EMT. Além disso, verificou-se que AS-IVo tratamento pode aumentar a sensibilidade das células CRC à oxaliplatina(OXA) quimioterapia. proteína de ligação a elemento responsivo a cAMP1 (CREB1) é proto-oncogene, que é um gene alvo de miR-134,knockdown de CREB1 inibiu a invasão e migração de SW-480células, e também induziu dramaticamente a apoptose celular. Em outras palavras,AS-IV evitou a EMT de CRC induzindo a expressão de miR-134, e diminuiu significativamente o nível de expressão deCREB1, aumentando assim a sensibilidade à quimioterapia OXA.AS-IV e curcumina também têm um efeito inibitório sinérgico sobrecrescimento tumoral em HCC humano (S. Zhang et al., 2017). Estudos têmmostraram que a combinação de AS-IV e curcumina pode regularmiR-122 e regulação negativa da expressão de miR-221 em comparação com congrupo trol, e apresentou potência inibitória sinérgica defator de crescimento endotelial (VEGF), fator de crescimento de fibroblastos-2 (FGF-2),metaloproteinase-2 da matriz (MMP-2), fator de crescimento de hepatócitos (HGF)FIGURA 2As estruturas químicas de alguns fitoquímicosZOU ET AL .3


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e fator de tecido relacionado à trombose (TF) e hepatócitofator de crescimento (FVII).

3,2 | Berberina e miRNAsA berberina (BBR) é um alcalóide extraído inicialmente das raízes, rizoma,e casca do caule de várias plantas, como coptis chinensis e berberisaristata , que foi examinada em muitos ensaios clínicos para o tratamento decânceres, diarreia, doenças cardiovasculares, diabetes, hiperlipemia,inflamação, esquizofrenia e assim por diante (Ayati et al., 2017; Luoet al., 2014; McCubrey et al., 2017; Yang et al., 2018). Os alvos emecanismos de BBR permanecem impuros, e miRNAs são um dos potenciaisalvos de BBR para terapia do câncer.A integração dos perfis de miRNA-mRNA mostrou que 347miRNAs regulados positivamente e 93 regulados negativamente foram confirmados no BBR-células GC tratadas: 38 reguladas positivamente e 49 reguladas negativamente nomieloma múltiplo (MM) (Luo et al., 2014; Yang et al., 2018). Múltiploestudos mostraram que o BBR é capaz de modular a função do miRNA emCélulas U266 e RPMI-8266 MM. BBR inibe a proliferação, induzparada do ciclo celular e apoptose por meio da regulação negativa de NF-κB viaMetilação de lisina mediada por Set9 (lisina metiltransferase), queleva a diminuir os níveis de miR-21 e Bcl-2 (Hu et al., 2013). Gostar-sábio, os tratamentos com BBR também podem diminuir os níveis de miR-21possivelmente através da interleucina 6 (IL6) / transdutor de sinal e ativador detranscrição (STAT3), e levou a um aumento da morte celular programada6 (PDCD6), um alvo miR-21 previsto como um gene supressor de tumor emcâncer diferente ao inibir a ativação de STAT3, resultando na supressãoa via de sinalização da proteína 53 (P53) (Gu et al., 2017). Além disso,uma série de estudos mostraram que alguns grupos de miRNA desempenham um papel fundamentalpapel em células MM tratadas com BBR. Os clusters de miRNAs incluindo miR-19a-92a, miR-99a 125b, miR-17-92 e miR-106b-25 foram marcadosregulado negativamente em células MM tratadas com BBR, provavelmente via proteína tumoral53 (TP53), vias de sinalização Erb e MAPK e miR-106b-25 clus-ter suprimido de forma eficaz P38 MAPK e fósforo-P38 MAPKque desempenha um papel importante no crescimento do mieloma, sobrevivência e medicamentosresistência (Feng et al., 2015; Gu et al., 2017; Yin et al., 2018).BBR também é capaz de induzir por drogas a expressão anormal demiRNA em células HCC HepG2. MiR-21-3p foi regulado positivamente após BBRtratamento em células HCC, e diminui diretamente a expressão demetionina adenosiltransferase 2A (MAT2A) e MAT2B, queresultar em conteúdo reduzido de S-adenosilmetionina (SAM), assimsuprimindo o crescimento e apoptose induzida (TF Lo, Tsai, &Chen, 2013). A regulação positiva de miR-23a pode mediarTransativação induzida por p53 de genes supressores de tumor por BBRtratamento, e induz a parada do ciclo celular e morte celular em células HCC(N. Wang et al., 2014).Vários estudos sugeriram que o BBR poderia modular o miRNAexpressão e função em OC. No SKOV3 OC resistente à cisplatinacélulas, diminuição da expressão de miR-21 e aumento da expressão de PDCD4,um alvo direto de miR-21, resultando na sensibilização de células para cisplatina (DDP)após o tratamento com BBR (S. Liu, Fang, Shen, Xu, & Li, 2013). Da mesma forma, BBRpoderia aumentar a sensibilidade de DDP através da inibição de miR-93expressão e função, e seu PTEN alvo foi regulado positivamente como umimportante supressor de tumor em células OC A2780 (Q. Chen, Qin, Fang, &Li, 2015).Estudos acumulados ilustraram que o BBR pode ser um potencial terapêuticoagentes tic para CRC humano. BBR é capaz de diminuir a regulação de expressão miR-429nível de concentração e causa para suprimir a progressão do CRC humano.Enquanto isso, o BBR mostrou efeito proeminente na expressão de miRNAsincluindo miR-152, miR-29a, miR-429 e seu DNA correspondentemetiltransferases (DNMTs), especialmente miR-29a, mais obviamente eraregulado para baixo (Huang, Liu, Gong, Wu, & Wen, 2017; H. Liu, Huang,Wu e Wen, 2016). A combinação de choque térmico de segunda geraçãoinibidor da proteína 90 (Hsp90), NVP-AUY922 e BBR, pode aumentara atividade antiproliferação da droga através da indução de miR-296-5pmediar múltiplas vias de sinalização oncogênica em células CRC(Su et al., 2015).BBR também pode inibir a proliferação, induzir apoptose e célulasparada do ciclo, revertendo a expressão de miRNA em outras células cancerosas. BBRaumentou significativamente o miR-21-3p e diminuiu o hidrocarboneto de arilativação do receptor (AhR), suprimindo assim o aumento da funçãoexpressão da proteína citocromo P450 A1 (CYPA1) em MCF-7células de câncer de mama (BC) (SN Lo et al., 2017). Recentemente, a BBR também foiencontrado para suprimir a proliferação e metástase de câncer endometrial(EC) a linha celular AN3 CA e HEC-1-A através de miR-101 foi regulada positivamentee a ciclooxigenase-2 (COX-2) foi regulada negativamente, e o miR-101visar diretamente COX-2 (Y. Wang & Zhang, 2018). Em particular, BBRo tratamento induziu significativamente a superexpressão de miR-203, e seu alvoBcl-w é diminuído, resultando na redução da resistência ao DDP de SGC-7901 e células GC BGC-823 (You, Xie, Zhang, Zhu, & Jiang, 2016).3,3 |







 Ginsenosídeos e miRNAs

Ginsenosídeos são comumente considerados como os principais constituintes bioativosuente de ginseng, amplamente utilizado no Oriente como uma erva tradicional.A raiz do ginseng é abundante em ginsenósidos e novas estruturascontinuar a ser determinado. Ginsenosídeos foram isolados são clas-classificados em duas categorias: protopanaxatriol e protopanaxadiol,de acordo com seu padrão de glicosilação (Dai, Zhang, Williams, Yuan, &Wang, 2017; Mohanan, Subramaniyam, Mathiyalagan e Yang, 2018).Ginsenosídeos estão associados a atividades biológicas virosas, comotumorigênese, angiogênese e inflamação, mas seu subjacentemecanismo permanece obscuro. Nos últimos anos, alguns tipos deginsenosídeos, incluindo ginsenosídeo 20 (S) -Rg3 (20 (S) -Rg3), ginsenosídeoRh2 (Rh2) e ginsenosídeo Rd (Rd), foi claramente demonstrado queinibir a iniciação e progressão do câncer através da regulação da expressão de miRNASion (Yi, 2019).20 (S) -Rg3, uma saponina esteróide extraída do ginseng vermelho, exibeestereoespecificidade que se mostrou antidiabética e anticâncer e prontamentedissolve comparar com 20 (R) -Rg3, provou possuir anti-tumorigênese através do impacto na expressão de miRNA em diferentescâncer (Y. Zhang, Yang, Wang e Song, 2019). 20 (S) -Rg3 invertidoEMT para inibir a migração e invasão de células OC SKOV3 e3AO via regulação negativa mediada por DNMT3A de miR-1454ZOU ET AL .


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para suprimir a expressão do gene FSCN1 alvo (J. Li, Lu, et al., 2017).Além disso, estudos recentes mostraram que 20 (S) -Rg3 também poderia posi-regulou ativamente miR-532-3p e miR-324-5p para antagonizar oefeito burg, que é uma das principais características metabólicas do câncer,e a superexpressão de miR-532-3p reduziu HK2 e PKM2expressão, miR-324-5p reduziu a expressão de PMK2 e lncRNA H19,causa para reprimir a tumorigênese em células OC SKOV3 e A2780 (Zhenget al., 2018; Zhou et al., 2018). Além do mais, Rg3 inibiu o squa- oralviabilidade de células de carcinoma de células mosas (OSCC) SCC-9 e HSC-5, prolifera-e processo EMT, mas induziu apoptose via miR- regulação negativa221 e regulação positiva de TIMP3, levando a inativar PI3K / AKT eVias de sinal MAPK / ERK (Cheng & Xing, 2019).Rh2 também é um dos principais componentes isolados do ginseng vermelhocom efeitos terapêuticos demonstrativos em vários tipos de câncer, e seusalvos moleculares e mecanismo subjacente continuam a ser ilustrados(YS Wang, Lin, et al., 2017). Em células de glioma humano (GBMLGG) U251,14 miRNAs humanos foram impactados positivamente e 12 foram negativamenteimpactado no ensaio de matriz de miRNA após o tratamento com Rh2, e Rh2 temfoi verificado que inibe a proliferação e promove a apoptose em parteatravés da regulação positiva do miR-128 e da regulação negativa do E2F3aque é um gene alvo miR-128 (Wu, Wu, Hu, Li, & Feng, 2011). Simi-larly, a análise de microarray de miRNA indicou que 44 e 24 miRNAsincluindo let-7d, miR-150, miR-32 foram regulados positivamente e let-7e,miR-21, miR-486-5p foram regulados para baixo, exibindo mudanças emCélulas NSCLC tratadas com Rh2 (IS An, An, Kwon, Kim, & Bae, 2013). Pele-além disso, Rh2 foi capaz de mediar as três especificadas resistentes a drogasmiRNAs incluindo miR-222, miR-34a e expressão de miR-29a para facilitara resistência do câncer de mama aos medicamentos (Wen et al., 2015). Além disso,Rh2 também pode suprimir o crescimento de células PC3 e DU145 (PC) via supressãosessão de miR-4.295 mediada para ativar CDKN1A, que desempenha um piv-papel total no controle da parada do ciclo celular e provou serum gene direcionado a miR-4.295 (Q. Gao & Zheng, 2018). Estudos recentesinvestigou os efeitos do Rh2 no crescimento e progressão docélula de meduloblastoma humano (MBC) Daoy, Rh2 poderia regular negativamentemiR-31 para inibir a via de sinalização Wnt / β-cateína, que leva aatenuar a proliferação e migração, promover apoptose de MBCcélula (Y. Chen, Shang, Zhang e Zhang, 2018). MiR-491 estava ativo-regulado no HCC após o tratamento com Rh2, e a sinalização de EGFR foiinibido que tem sido relacionado à tumorigênese, resultando em Rh2suprime de forma eficiente a progressão do HCC in vitro e vivo(W. Chen & Qiu, 2015). Outros estudos mostraram que Rh2 tambémexpressão de miR-146a-5p regulada positivamente e miR146a-5p sobreexpressão aumenta a antiproliferação induzida por Rh2 e a apoptoseda célula de câncer de fígado (W. Chen, Chu, Li, & Qiu, 2018). O mais tardar,Rh2 também pode gerar atividade anti-metástase via miR-491 regulamicroambiente de tumor hipóxico em células de câncer de pulmão A549 eH1299 (Y. Chen et al., 2019).Rd é apenas estudado individualmente o contato com miRNA no câncer, mastambém exibe alta atividade anticâncer por meio da influência de outras moléculassinalização ular (Phi et al., 2019). O tratamento com Rd inibe a migração celulare invasão através da diminuição da expressão de miR-18a e Smad2nível de expressão foi regulado para baixo, o que é um alvo direto de miR-18a em 4 células T1 BC (P. Wang et al., 2016).

3,4 | Matrine e miRNAs

Matrine é um alcalóide principal isolado de Sophora flavescens e temdemonstrou apresentar atividade antitumoral em vários tipos de câncer, incluindoGC, BC, NSCLC, COAD, mas seus mecanismos de ação ainda faltavamacordo (Rashid, Xu, Muhammad, Wang e Jiang, 2019). Última década,matrine foi reconhecido que causou a morte de células tumorais por up-regulação ou regulação negativa da expressão de miRNA relacionado ao câncernível. Por exemplo, 68 miRNAs foram regulados positivamente e 60 miRNAsforam regulados negativamente após o tratamento matrimonial na célula GC SGC-7901linha (H. Li et al., 2014). Coincidentemente, a matrine também pode alterar miRNAperfis de expressão no NSCLC humano A549, eventualmente causando oinibição da proliferação (YQ Liu et al., 2014).Apoptose celular induzida por matriz e parada do ciclo celular para inibir BCcrescimento da linha celular MCF-7 de maneira dependente da concentração, miR-21foi regulada para baixo e sua importante fosfatase alvo a jusantee o homólogo de tensina (PTEN) foi regulado positivamente (LQ Li et al., 2012). Pele-além disso, matrine combinado com sorafenibe aumenta sinergicamenteefeitos citotóxicos contra as células HCC HepG2 e Hep3B pelo sup-pressão de miR-21 mediar para regular positivamente PTEN (Linet al., 2014). Além disso, estudos mostraram que existe uma correlaçãoentre miR-126 e matrine em linhas celulares derivadas de NSCLC, matrinepode recuperar a expressão de miR-126, que muitas vezes é regulada para baixoem células NSCLC, e o VEGF alvo foi adequadamente regulado para baixo,resultando na parada do ciclo celular e promovendo a apoptose (Q. Anet al., 2016). Recentemente, estudos indicaram que matrine também pode inibirproliferação e invasão celular e induzem apoptose celular, pelo menos par-inicialmente, através da supressão da expressão miR-19b-3p e o subsequenteindução de PTEN em linhas de células humanas A375 e SK-MEL-2 MMC(Wei et al., 2018).4 |

 CONCLUSÃO E PERSPECTIVA

No objetivo geral desta revisão é exibir o efeito inibitório dealguns compostos bioativos derivados de plantas bem estudados em iniciativas de cânceração e progressão pela regulação de múltiplos miRNAs (Tabela 1). Entreesses miRNAs regulados por compostos naturais, miR-21 foi o maisapresentou miRNA que foi extensivamente investigado em diferentescânceres e PTEN são os genes-alvo comuns regulados pelo miR-21.Outra observação interessante é que a pesquisa do mecanismo dea via de sinalização a jusante é pobre, mas relacionada a vários anti-mecanismo de câncer (Figura 3). Em suma, a expressão de miRNAs foiregulado aparece como um forte mecanismo molecular por estes naturaismonômeros que participam da biologia do câncer.Na verdade, os estudos anteriores do nosso laboratório provaram que as tanshinones podemsuprimir NSCLC por meio de regulação positiva let-7, miR-32, miR-137, miR-146a-5p, e miR-32 foi ilustrado como alvo de AURKA, miR-146a-5pfoi ilustrado como alvo de EGFR como um anti-oncogene (Ma et al., 2015;Qi et al., 2019; B. Zhang, Ma, et al., 2016). Além disso, nossas descobertas tambémmostraram que T1 e T2A inibem NSCLC via Upregulation de let-7a-5pvisando AURKA e a via Lin28B-let-7-AURKA / BORA / MYCfoi esclarecido no aspecto de tanshinones tratam NSCLC molecularZOU ET AL .5


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ABAeuE1Anticâncerfitoprodutos químicostargetingmiRNAsFitoquímicosCâncertiposCélulamodelosempregadomiRNAsRegulamentoAlvogenesBiológicoefeitoReferênciaAS-IVGCGCAFmiR-214miR-301aAcimaBaixaM-CSF,TIMP2Mudarmicroambiente(Z.F.Wang, Ma,etal.,2017)CRCSW620,HCT116miR-29cAcimaB7-H3Anti-proliferação,induzircélulacicloprender prisão(S.Wangetal.,2018)SW-480miR-134AcimaCREB1Anti-MET,aumentarsensibilidadeparaOXA(Vósetal.,2017)HCCHepG2miR-122miR-221AcimaBaixaAnti-angiogênese(S.Zhangetal.,2017)TeuPCPC-3,DU145miR-135a-3pAcimaDR5Anti-proliferação,induzirapoptose(Canelaetal.,2014)T2ACOADHCT116,HT-29miR-155BaixaSHIP1Mudarambiente macro(Tuetal.,2012)ESACEc109MiR-122AcimaPKM2Anti-proliferação,induzidocicloprender prisão(H.S.Zhang,Zhang, etal.,2016)HCCHepG2MiR-30bBaixap53Induzirapoptoseecélulacicloprender prisão(Renetal., 2017)OCTOV-21GmiR-205AcimaInduzirapoptose(N.Lietal.,2018)CTNSCLCH1299MiR-146-5pAcimaEGFRAntiproliferação(Qietal.,2019)TI, T2A,CTNSCLCA549,SPCA-1,H1299miR-32miR-137AcimaAcimaAURKAAnti-proliferação,induzirapoptoseecélulacicloprender prisão(Mãeetal.,2015;B.Zhang, Ma,etal.,2016)BBRMILÍMETROSU266miR-21BaixaNF-κBAnti-proliferação,induzirapoptoseecélulacicloprender prisão(Huetal.,2013)RPMI-8266,U226miR-21BaixaPDCD4Antiproliferação(Luoetal.,2014)RPMI-8266,U226miR-19a-92a,miR-99a-125b,miR-106b-25cachoBaixaAntiproliferação(Fengetal.,2015;Guetal.,2017;Yinetal.,2018)HCCHepG2MiR-21-3pAcimaMAT2A,MAT2BAnti-proliferação,induzirapoptose(T.F.Loetal.,2013)HepG2miR-23aAcimap53Induzircélulacicloprender prisãoeapoptose(N.Wangetal.,2014)OCSKOV3miR-21BaixaPDCD4AumentarsensibilidadeparaDDP(S.Liuetal., 2013)A2780miR-93BaixaPTENAumentarsensibilidadeparaDDP(Q.Chenetal.,2015)CRCTumortecidomodelomiR-429,miR-152,miR-29aBaixaDNMTsAntitumorigênese,anti-metástase(Huangetal.,2017;H.Liuetal.,2016)HT-29,HCT116miR-296-5pAcimaPin1Combinaçãodomedicamento,antiproliferativo(Suetal., 2015)ACMCF-7miR-21-3pAcimaCYPA1Anti inflamação(S.N.Loetal.,2017)CEAN3CA,HEC-1-AmiR-101AcimaCOX-2Anti-proliferação,anti-metástase(Y.WangEZhang, 2018)GCSGC-7901,BGC-823miR-203AcimaBcl-wAumentarsensibilidadeparaDDP(Vocêsetal.,2016)6ZOU ET AL .


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ABAeuE1(Vigaristacontinuard)FitoquímicosCâncertiposCélulamodelosempregadomiRNAsRegulamentoAlvogenesBiológicoefeitoReferência20 (S) -Rg3OCSKOV3,3AOmiR-145BaixaFSCN1Anti-EMT(J.Li,Lu, etal.,2017)SKOV3,A2780miR-532-3pAcimaHK2Anti-Warburgefeito(Zhengetal.,2018)SKOV3,A2780miR-324-5pAcimaPKM2Anti-Warburgefeito(Zhouetal.,2018)OSCCSCC-9,HSC-5célulasmiR-221BaixaTIMP3Anti-proliferação,EMT,induzirapoptose(ChengEXing,2019)Rh2GBMLGGU251miR-128AcimaE2F3aAnti-proliferação,induzirapoptose(Wuetal.,2011)ACMCF-7miR-222,miR-34a,miR-29aAcimaAnti-quimiorresistência(Wenetal.,2015)PCPC3,DU145miR-4.295BaixaCDKN1AAntiproliferação(Q.GaoEZheng,2018)MBCDaoymiR-31BaixaAnti-proliferação,anti-migração(Y.Chen,Shang,etal.,2018)HCCSMMC-7721MiR-491AcimaEGFRAntiproliferaçãoecélulasobrevivência(C.ChenEQiu,2015)HepG2miR-146a-5pAcimaAnti-proliferação,induzirapoptose(C.Chen,Chu,etal.,2018)NSCLCA549,H1299miR-491AcimaAnti-metástase(Y.Chenetal.,2019)RdAC4T1miR-18aBaixaSmad2Anti-metástase(P.Wangetal.,2016)MatrineACMCF-7miR-21BaixaPTENInduzirapoptoseecélulacicloprender prisão(EU.Q.Lietal.,2012)HCCHepG2,Hep3BmiR-21BaixaPTENAumentarsensibilidadeparasorafenib(Linetal.,2014)NSCLCA549miR-126AcimaVEGFInduzircélulacicloprender prisãoeapoptose(Q.Umetal.,2016)MMCA375,SK-MEL-2miR-19b-3pBaixaPTENAnti-proliferação,induzirapoptose(Weietal.,2018)ZOU ET AL .7


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mecanismo. Além disso, nossas últimas descobertas sugerem que T1 e T2Ainibir NSCLC por regulação negativa de PD-L1 através de miR-449a, queindica que as tanshinones podem estar envolvidas no bloqueio do teste imunológicoapontar para suprimir o NSCLC. Nos estudos seguintes, buscaremos setanshinones podem envolver na regulação de outro ncRNA enquanto regulamexpressão de miRNA. Ao todo, tanshinones pode em breve ser a nova estrela dedrogas contra o câncer.Curiosamente, a maioria dos compostos bioativos derivados de plantaslibras são pequenas moléculas (SM), e pesquisadores multidisciplinarespreste muita atenção aos estudos de associação miRNA-SM. Nuncamenos, abordagem de experimento biológico para identificar a ligação de miRNA-SM continua demorado e trabalhoso, por isso é uma estratégia promissoradesenvolver um modelo de predição computacional de miRNA-SM associação Nos últimos anos, muitos métodos computacionais foram desenvolvidosoptou por prever associações entre fitoquímicos e miRNAs(Guan, Sun, Ming, Li, & Chen, 2018; Lv et al., 2015). Por exemplo, umnovo modelo computacional de inferência baseada em HeteSim para SM-Previsão de associação de miRNA (HSSMMA) que pode capturar oinformações semânticas em cada caminho e prever o potencialassociações miRNA-SM com base em todos os caminhos considerados no het-rede erogênea (Qu et al., 2019). Da mesma forma, um novo modelo chamadoFatoração simétrica de matriz não negativa para moléculas pequenas -A previsão da Associação MiRNA (SNMFSMMA) foi proposta, e casoos resultados do estudo demonstraram o poder preditivo confiável do modelo(Zhao, Chen, Yin, & Qu, 2020). Mais útil, droga sinérgicacombinações também podem ser previstas com base no miRNA-SMAssociação.Além dos compostos bioativos derivados de plantas e relacionadosmicroRNAs resumidos nesta revisão, novos fitoquímicosforam amplamente divulgados recentemente. Luteolin é um representante quetem propriedades antitumorais possivelmente envolvidas na expressão elevadade miR-203 em BC e expressões de miR-384 reguladas positivamente em CRC(G. Gao, Ge, Li, & Liu, 2019; Yao, Rao, Zheng e Wang, 2019), etambém pode suprimir a tumorigênese e promover a apoptose do NSCLCcélulas por regulação positiva de miR-34a-5p (ZQ Jiang et al., 2018). Maisde uma, espécies de fitoquímicos, como baicalein e quercetina,mostrou excelente efeito anticâncer por meio da regulação da expressão de miRNA(Jiang, Song, Guo, Wang, & Lu, 2018; Nwaeburu, Abukiwan, Zhao, &Herr, 2017). Hoje, os compostos bioativos derivados de plantas são importantesfontes para desenvolver abordagens terapêuticas e novos medicamentos. Uma variedadede alimentos à base de plantas na dieta pode contribuir para reduzir o risco dedoenças crônicas, incluindo câncer. A fitoterapia está ganhando aceitaçãoentre os cientistas. A maioria das evidências de suporte mostram que oo desenvolvimento de drogas anticâncer a partir de plantas medicinais tem muitossuperioridades, incluindo o seguinte: lado não tóxico e notávelefeito anticancerígeno. Por exemplo, paclitaxel e curcumina já sãofitoquímicos excelentes como drogas anticâncer naturais na clínicaterapia do câncer. Além disso, pesquisas anteriores mostraram que fito-produtos químicos podem inibir significativamente a progressão do câncer, incluindo pulmão,câncer de mama, colorretal, fígado e assim por diante, seu mecanismo subjacenteFIGURA 3Funções funcionais demiRNAs em vários tipos de câncer. SelecionadomiRNAs e seus parceiros molecularesou alvos genômicos são mostrados paraprogressão do câncer, resistência aos medicamentos,microambiente, angiogênese eoutros. A seta vermelha promove oexpressão da proteína alvo, vermelho T-seta em forma de inibe a expressãoda proteína alvo, seta verdeindica o efeito regulatório defitoquímicos em miRNA, seta azulindica o efeito biológico defitoquímicos no câncer [Corfigura pode ser vista emwileyonlinelibrary.com ]8ZOU ET AL .


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em parte pode ser para suprimir a ocorrência de um certo câncerpromover a via de sinalização e participar da resposta imune, eou resultando na sensibilização de células cancerosas a drogas quimioterápicas viaaumentar ou diminuir o nível de expressão de miRNAs. No entanto, a maioria delesainda estão em fase experimental e, portanto, muitos problemas podem ocorrer.Hotspots de pesquisa promissores incluem baixa biodisponibilidade e alta dificuldadeculdade em purificação completa que precisa ser considerada, co-o tratamento de vários medicamentos reduz sinergicamente os efeitos colaterais, emelhoria dos efeitos farmacológicos são campos interessantes parainvestigação futura. Esta revisão irá contribuir para um novo entendimentode fitoquímicos naturais visando miRNAs e lançar luz sobresuas futuras aplicações clínicas.AGRADECIMENTOSObrigado pelo apoio financeiro da Natural Science Foundationde Ningbo (2018A610425) e da National Natural Science Founda-ção da China (81572122), Graças a Fatemeh A. Jafari (iraniano, Cur-atualmente estudando na Universidade de Xangai para Ciência e Tecnologia)para a revisão da gramática inglesa ou outros erros do manualroteiro, Todos os membros do laboratório são reconhecidos pela leitura crítica.CONFLITO DE INTERESSESNão houve conflito de interesses em relação à publicação deeste estudo.ORCIDZhongliang Mahttps://orcid.org/0000-0002-4429-5213REFERÊNCIASAn, IS, An, S., Kwon, KJ, Kim, YJ, & Bae, S. (2013). Ginsenosídeo Rh2medeia mudanças no perfil de expressão de microRNA de humanos nãocélulas A549 de câncer de pulmão de pequenas células. Oncology Reports , 29 (2), 523-528.https://doi.org/10.3892/or.2012.2136An, Q., Han, C., Zhou, Y., Li, F., Li, D., Zhang, X., … Kan, Q. (2016). Matrineinduz a parada do ciclo celular e apoptose com recuperação da expressãode miR-126 na linha de células de câncer de pulmão de células não pequenas A549. MolecularMedicine Reports , 14 (5), 4042–4048. https://doi.org/10.3892/mmr.2016.5753Ayati, SH, Fazeli, B., Momtazi-Borojeni, AA, Cicero, AFG, Pirro, M., &Sahebkar, A. (2017). Efeitos regulatórios da berberina no microRNome emcâncer e outras condições. Avaliações críticas em oncologia / hematologia ,116 , 147–158. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2017.05.008Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, RL, Torre, LA, & Jemal, A.(2018). Estatísticas globais de câncer de 2018: estimativas GLOBOCAN de inci-dência e mortalidade em todo o mundo para 36 cânceres em 185 países. CA: ACancer Journal for Clinicians , 68 (6), 394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492Chen, Q., Qin, R., Fang, Y., & Li, H. 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ativar a transcrição de genes metabólicos de ácidos graxos para causar lipo-toxicidade no coração. Circulation Research , 125 , 1106-1120. https: //doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.314898Li, H., Xie, S., Liu, X., Wu, H., Lin, X., Gu, J.,… Duan, Y. (2014). Matrinealtera os perfis de expressão de microRNA na lata gástrica humana SGC-7901células cer. Oncology Reports , 32 (5), 2118–2126. https://doi.org/10.3892 / ou.2014.3447Li, J., Lu, J., Ye, Z., Han, X., Zheng, X., Hou, H.,… Zhao, L. (2017). 20 (S) -Rg3transição epitelial-mesenquimal bloqueada através de DNMT3A / miR-145 / FSCN1 em câncer de ovário. Oncotarget , 8 (32), 53375–53386.https://doi.org/10.18632/oncotarget.18482Li, L., Hou, X., Xu, R., Liu, C., & Tu, M. 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