Disciplina: Biotecnologia de PN / Ensino Remoto
Emergencial – ERE – 2021-1 Discente:Sodré GB Neto
Prof.: Pierre Santos Data: 29/09/2021
Aula: Isolamento de Metabólitos secundários Curso: Biotecnologia

1) Por que a busca de novas drogas a partir de produtos naturais tem sofrido uma
queda na indústria farmacêutica?


Comercialmente falando a fase de ensaios clínicos necessita de um valor antecipado bem alto para que seja aprovado pelo CONEP (Conselho Nacional de ética em Pesquisa) , logo produtos que não geram patente e exclusividade de fabricação, sem os quais não há garantia de retorno garantido do alto investimento , principalmente necessário as fases clinicas 1, 2, 3 e 4, que gera um custo acima de 300 milhões de dólares ( em média 1 bilhão) , não serão feitas.

Resposta do texto :

• Incompatibilidade de extrato bruto com procedimentos de ensaio de rendimento
• Falta de resultados reproduzíveis
• Alto custo de coleta de produto natural
• Presença de artefatos em algum extrato
• Longo tempo de reabastecimento para extratos ativos
• Dificuldade em isolar o composto ativo e de extrair
• Problemas com o fornecimento em grande escala se um medicamento surge de fontes naturais
• Crescimento lento e distribuição esparsa espécies
• Dificuldade em cumprir o Tratado do Rio sobre Biodiversidade
• Desvio de recursos para combinatória Abordagens químicas para descoberta de drogas• 

Ou seja, dificuldades metodológicas , científicas e burocráticas , sem incentivo comercial, apontaram os recursos naturais para nossa saúde como uma agenda falida.

*** Previsão otimista: Parte dos microRNAs são metabólitos secuntadários e a pesquisa imponente e super eficiente em distinguir por meio de microRNAs tanto a doença como o tratamento com plantas medicinais e recursos naturais, deverão reverter esta sistemática em pouco tempo, assim que todos verificarem sua grande supremacia em diagnosticar e em tratar.



CONTRAS1. As escolhas a serem feitas entre o cru extratos, frações e compostos puros para a triagem farmacológica são muito difíceis.2. Concentração de compostos ativos em um fração ou em um extrato é desconhecido.3. Interferências biológicas ocorrem entre NPe testes de triagem baseados em enzimas.4. NP são frequentemente quimicamente complexos para químicos medicinais.5. O acesso à biodiversidade é considerado complexo, muito caro, com incerteza eproblemas difíceis de reabastecimento.6. A convenção sobre biodiversidade reconhece acesso da biodiversidade a todos. Mas emprática, é difícil encontrar o escritório certo ou centro administrativo que tem o legal mandato para lidar com essas questões.7. Os direitos inerentes aos produtos naturais são sensato e complexo.8. Difícil de patentear NP.9. Abandono mais longo e etapas de isolamento10. Quando isolamos um produto ativo, hemiderivados sintéticos ou sintéticos destecomposto tem que ser feito para melhorar atividade e obter estrutura quantitativainformações de relacionamento de atividade.11.


2) Apesar da baixa produtividade, altos preços, e longo tempo necessário para se
chegar a uma nova droga, por que ainda é necessário o estudo com produtos
naturais?



Na prática porque eles são a fonte principal de inspiração bioquimica para se plagiar principios ativos. Se pega a sabedoria popular e do indio com uso de produtos naturais e se isola o principio ativo responsável para aquele efeito, fabricando assim uma droga sintética tóxica plagiada com um principio ativo isolado sem a sinergia atuante da planta e com efeitos colaterais devido as sujidades que toda síntese carrega (com muitos produtos desconhecidos) bem como sua alta concentração e a dificuldade metabólica do organismo.

“PRÓS1. Os produtos naturais são muito numerosos com uma excelente diversidade química.2. Os produtos naturais são “naturalmente bioativos”.Eles vêm de organismos vivos e têm foi adaptado para desempenhar um papel biológico.3. Histórico de uso de longo prazo.4. Maior aceitação do público.5. As limitações da molécula original podem ser superar se os recursos naturais servirem comoponto de partida, pois tem uma promessa bilateral de entregando o isolado original como um candidatoou o desenvolvimento de uma molécula semi-sintética.

3) Quais são as técnicas modernas de separação que têm sido utilizadas na
purificação de produtos naturais?


Recentemente,NMRespectroscopia tem sido muito eficaz em identificar ligantes ativos em um produto natural mistura por meio de transferência de saturação Abordagens de diferença (STD).


1. O SepBox da Sepiatec Company é permitindo fazer o isolamento automático. Esse aparelho é capaz de preparar puro compostos de um extrato bruto por extrato de HPLC preparativo por HPLC iterativo.

2. NMR avançou com um impressionante aumentar a sensibilidade com campos altos (900 MHz),capilar-NMR, sondas criogênicas, LC-NMR.É possível, em teoria, fazer a triagem em um NMRtubo proteínas ligantes interações.}

3. Após a separação por HPLC com Kiadis Company dispositivo, multi farmacológico on-line detecções são hoje possíveis, o que permite linhas de bioensaio de fluxo paralelo para atividades biológicos, Seletividade análise de dados espectrométricos a fim de obter informações estruturais.



4) E quais são as técnicas para a identificação desses metabólitos isolados?


4. O progresso na metabolômica logo permitirá prever a composição química de um extrato de planta através do genoma,transcriptoma e proteoma (enzimas)dados [166-167] .

Espectrômetro de massa de cromatografia líquida (LC-MS) sistemas e produtos naturais pesquisáveis bancos de dados de computador. O mais geral deles métodos conhecidos como ionização por electrospray (ESI)e ionização de pressão atmosférica (API), pode gerar os íons essenciais para a massa análise espectrométrica para mais de 90% deanalitos, variando de aminoácidos a proteínase ácidos nucleicos. Correlação de ambos dados de peso e absorção de UV com dados conhecidos compostos por pesquisa de banco de dados é normalmente suficiente para classificar conjuntos de compostos, e reduz o tempo necessário para desreplicação para umquestão de horas versus dias ou semanas anteriormente [161-162] .

https://classroom.google.com/u/0/c/Mzc0NjQ5ODc0NTI2/a/Mzc4NjQ3ODE5Njg5/details
Quais são as rotas do metabolismo secundário?
2) Qual a importância do ácido chiquímico (chiquimato)?
3) Como são produzidos os terpenos, em geral? Há diferença na produção dos
triterpenos?
4) O que é a via mista e qual a sua importância?
5) Qual é a origem biossintética dos alcaloides?
6) Considerando-se a biossíntese, as metilxantinas (cafeína, teobromina e teofilina)
podem ser classificadas como alcaloides?


Taiz, L.; Zeiger, E.; Møller, I. M.; Murphy, A. Apendix 4 Secondary metabolites. In:
Plant Physiology and Development. 6. th., Sinauer Associates, 2015.
Ebrahimi, M.; Mokhtari, A. Engineering of Secondary Metabolites in Tissue and Cell
Culture of Medicinal Plants: An Alternative to Produce Beneficial Compounds Using
Bioreactor Technologies. In:Abdullah, S.; Chai-Ling, H.; Wagstaff, C. (2017). Crop
Improvement: Sustainability Through Leading-Edge Technology. DOI: 10.1007/978-
3-319-65079-1.
Metabólitos secundários encontrados em plantas e sua importância. 1. ed., Pelotas:
Embrapa Clima Temperado, 16 p., 2010.

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 https://www.researchgate.net/publication/285513741Papel dos produtos naturais no processo de descoberta de drogasArtigo no International Journal of Drug Development & Research · Junho de 2014    CITAÇÕES60LEITURA4.4634 autores , incluindo:Alguns dos autores desta publicação também estão trabalhando nesses projetos relacionados:Síntese e triagem anti-hipertensiva de novos derivados de quinazolinas vinculadas ao projeto Isoxazole ViewManutenção e comparação de banco de dados de relatórios da mídia sobre a incidência de medicamentos falsificados em línguas nativas da região SEA Ver projetoAnees SiddiquiUniversidade Jamia Hamdard103 PUBLICAÇÕES 1.770 CITAÇÕES   VER PERFILFarah IramUniversidade Jamia Hamdard17 PUBLICAÇÕES 145 CITAÇÕES   VER PERFILTodo o conteúdo que segue esta página foi carregado por Farah Iram em 25 de agosto de 2016.O usuário solicitou aprimoramento do arquivo baixado.


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 NTRODUÇÃO

Há necessidade de processo de descoberta de drogas devido aprevalência de muitas doenças sem adequada produtos médicos disponíveis. Entre os vários processos industriais farmacêuticos usados ​​para medicamentos descoberta, a Pesquisa e Desenvolvimento processo é um dos processos pioneiros. Na verdade,dezenas de milhares de compostos devem serexaminado antes de permitir o registro de um novopara chegar ao mercado (Figura 1). Esseprocesso de baixa produtividade é longo e muitocaro. A fim de salvar o terapêutico inovação, seguindo três tecnologias-chave foi introduzido:A) Triagem de alto rendimento (HTS): HTS permitemilhares de experimentos biológicos por dia porusando um robô de forma padronizadaB) Genômica: Genômica e Proteômica são paratrazer milhares de novos alvos doconhecimento do genoma humano e funcionalproteoma.C) Química Combinatória: CombiChem permiteo acúmulo de bibliotecas muito grandes, em umformato padronizado, com pouco problema de re-fornecimento e possibilidade de patenteamento [1] .Figura 1: Processo de descoberta de drogasIdentificar o ingrediente ativo do tradicionalremédios, serendipidade, de novo, isostéricosubstituição, reversão de grupo, biotecnologia,produtos naturais, etc, são as várias bases paraprocesso de descoberta de medicamentos. Produtos naturais(metabólitos secundários) foram maisfonte bem-sucedida de pistas de medicamentos em potencial. O termoprodutos naturais são frequentemente usados ​​como sinônimo demetabólito secundário. É um composto químico

Resumo :Produtos naturais e suas metades relacionadas têm sido historicamente incríveis como umfonte de agentes terapêuticos. Nos últimos 5-10 anos, pesquisas em produtos naturais ema indústria farmacêutica reduziu, devido a questões como a falta decompatibilidade de bibliotecas de extração de produtos naturais tradicionais com alto rendimento triagem. Há muito se reconhece que as estruturas de produtos naturais têm características de alta diversidade química, especificidade bioquímica e outras propriedades moleculares que os tornam favoráveis ​​como estruturas de chumbo para drogas descoberta, e que servem para diferenciá-los das bibliotecas de sintéticos ecompostos combinatórios. Avanços recentes em genômica e biologia estrutural nas últimas décadas estão pintando um quadro mais claro da diversidade de proteínas direcionados por moléculas de produtos naturais. Além disso, a geração de leads atual estratégias levaram a um interesse renovado em produtos naturais na descoberta de medicamentos.


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ou substância produzida por um organismo vivo encontrado na natureza que geralmente tem um farmacológico ou bioatividade para ser usada no processo de descoberta de medicamentos.O produto natural foi investigado e utilizado para aliviar doenças desde os primeiros humanos história. No início de 1900, antes da era sintética, 80% de todos os medicamentos foram obtidos de fonte vegetal [2-3] . O sistema medicinal indiano tem uma longa história e um dos mais antigos sistemas organizados de medicina.Faz uso de produtos naturais, como plantas,animal terrestre e marinho, microorganismopreparação derivada para curar a doença terrível[4-5] . Antes do advento da triagem de alto rendimento(HTS) e era pós-genômica, uma grande quantidade desubstância medicamentosa fosse um produto puramente natural ouforam inspirados na molécula derivada defontes naturais. Uma análise das fontes denova droga de 1981 a 2007 revela que quasemetade da droga aprovada desde 1994 foi baseadano produto natural. [2,6-7]. Os produtos naturais têm sempre desempenhou um papel importante na terapia humana erepresentam um enorme reservatório de produto químico bioativodiversidade e ajuda a entender o celularvias que são componentes essenciais da drogaprocesso de descoberta. O futuro dos produtos naturais descoberta de drogas será mais holística modernahabilidades terapêuticas de forma complementarque os benefícios máximos podem ser acumulados para opacientes e a comunidade [8-10] .S aglomeradas DE PRODUTOS NATURAISApesar do sucesso dos produtos naturais abordagem no processo de descoberta de drogas, emanos caiu particularmente dentro deindústria farmacêutica devido a alguns fatores.Esses fatores incluem: -• Incompatibilidade de extrato bruto com alta procedimentos de ensaio de rendimento• Falta de resultados reproduzíveis• Alto custo de coleta de produto naturalamostra• Presença de artefatos em algum extrato• Longo tempo de reabastecimento para extratos ativos• Dificuldade em isolar o composto ativo deextrair• Problemas com o fornecimento em grande escala se um medicamentosurge de fontes naturais• Crescimento lento e distribuição esparsa doespécies• Dificuldade em cumprir o Tratado do Rio sobreBiodiversidade• Desvio de recursos para combinatóriaAbordagens químicas para descoberta de drogas• Apesar de tudo isso caído do naturalprodutos farmacêuticos, ainda naturaisprodutos desempenham um papel vital na descoberta de medicamentosprocesso [11-15] .

H ISTORICAL SÍNTESE DE PRODUTOS NATURAIS

Ao longo dos tempos, os humanos confiaram na naturezaprodutos. Produtos naturais têm registros mais antigosde 2900-2600 AC documentando os usos deaproximadamente 1000 substâncias derivadas de plantascomo o óleo da espécie Cedrus (cedro),Commiphoramirra(mirra),Cupressussempervirens(cipreste),Glycyrrhiza glabra(alcaçuz) e Papaver somniferum (papoula) [16] .além das plantas, cerca de 120 minerais foram listadosincluindo sulfeto de arsênio, enxofre, cal,Permanganato de potássio e até sal-gema. oo primeiro registro egípcio é ‘papiro Ebers’ datado de1500 AC, documento cerca de 850 drogas como Aloevera (aloe), Boswellia carteri (olíbano) eóleo de Ricinus communis (rícino) [17] . No mesmovez que a ‘Materia medica’ chinesa eradocumentado datando de 1100 aC [18-19] (Wu Shi ErUMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em S


Bing Fang com 52 prescrições). Da mesma forma,documentação do sistema ayurvédico indianodata de antes de 1000 aC com charaka esamhitas com 341 e 516 drogas, respectivamente [20-21] . Promova os gregos e romanos comHipócrates (pai da medicina) ~ 460 a 377 ACcobrir o uso de produtos naturais, que incluiExtrato de papoula, meimendro, mandrágora, zimbroe Saffron [22] . Dioscorids (100 DC) compilado DeMateria medica, que descreveu a dosageme eficácia de cerca de 600 plantas derivadasmedicamentos e lançou as bases defarmacologia na Europa [23] . No século 5 a 12 oÁrabes publicaram seus trabalhos em ‘Canon medicinae’influenciado pelo trabalho de Ibn-Al-Baiter [24] .A química de produtos naturais realmente começoucom o trabalho de Serturner que primeiro isolouMorfina de papoula do ópio ( Papaversomniferum ) em 1803 [25] . Conversão subsequenteem heroína foi relatado por Wright em 1874 [26] . No1817 Emetine foi isolada de Ipecacuanha [27]. Outros outros alcalóides, como estricnina( Strychnos nux vomica ) [28] , Quinino ( Cinchonaofficinalis ) [28] ,Colchinne( Colchicumautumnale ) [29] , Atropina ( Atropa belladonna ) [30], Papaverina ( Papaver somniferum ) [31]etc foramisolado. Sem perspectiva histórica naturalprodutos derivados de drogas seriam completossem discussão de Aspirina (ácido acetilsalicílico).Mac lagan em 1876 introduziu a salicina deextrato de Salix ou Spiraea ulmaria [32] . Bergmannrelataram o primeiro agente antiviral espongouridina eEspongotimidinaa partir deesponja [33] .primeiroantibiótico derivado de produtos naturais é odescoberta fortuita de penicilina dePenicillium notatum(fungo) por AlexanderFleming em 1928 [34-36] .TIPOS DE FONTES DE PRODUTOS NATURAIS PARADESCOBERTA DE DROGASApesar da ascensão da química combinatória como umparte integrante do processo de descoberta de chumbo, naturalprodutos ainda desempenham um papel importante como matéria-primapara a descoberta de drogas. Produto medicamentoso tem sidoobtidos de várias fontes, que incluemvegetais, animais, metabólitos marinhos e microbianos.1. FONTES DE PLANTASAs plantas têm sido parte da medicina tradicionalsistemas, que têm sido usados ​​por milhares deanos em nosso condado [37-39]. Esta planta com basesistemas continuam a desempenhar um papel essencial na saúdecuidado, e foi estimado pelo mundoOrganização de Saúde (OMS) que aproximadamente 80% dos habitantes do mundo dependem principalmente demedicamentos tradicionais para sua saúde primáriacuidados [40] . Produtos de plantas também desempenham um papel importantenos sistemas de saúde dos 20% restantes dea população, principalmente residente empaíses e pelo menos 119 substâncias químicas,derivado de 90 espécies de plantas, pode ser consideradocomo drogas importantes atualmente em uso em um ou maispaíses. Destes 119 medicamentos, 74% eramdescoberto como resultado de estudos químicosdirigido ao isolamento das substâncias ativasde plantas usadas na medicina tradicional [40] .exemplos são:(a) AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOSA inflamação é conhecida por ser uma dascausas responsáveis ​​por muitas doenças [41] .produtos usados ​​para inflamação incluemWithanolides (1) de Withania somnifera . Elassão considerados ativos na artrite e são potentesinibidor da angiogênese, inflamação eestresse oxidativo. Inibição de NFkB e NFkBa expressão gênica regulada é a principal responsávelpor sua ação anti-artrite [42] . Outro destaquePumage174ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.

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exemplo é Salai guggal (Boswellia serrata) (2)que foi investigado no IIM, JAMMU e tambémmostram ação anti-artrite [43] . Alcaloide, berberina (3)de Berberis aristata também tem antiinflamatórioação por inibição de NFkB, COX2, TNFα, IL-Iβ, IL-6 [44] . Outro exemplo proeminente é a curcumina (4)de Cúrcuma Curcuma longa , relatado em 1971 paraser um agente antiinflamatório eficaz no CDRILUCKNOW, mostra a atividade de amplo espectro eminflamação [45-46] .OutrosubstânciaéGuggulsterona (5) de Commiphora mukul(guggul) [47] . Nimbidina (6) de nim ( Azadirachtaindica ) [48] e Embel (7) um constituinte de Vidang( Costelas Embelia ) também apresentam antiinflamatórioação [49] .


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(b) AGENTES CARDIO-VASCULARESGlicosídeos cardíacos ou cardenolidos sãocomumente usado. Eles são esteróides por natureza comum grupo lactona. Eles inibem a membranabomba de ligação Na-K ATPase, resultando na depleção deK intracelular e aumento do K sérico queresultar na diminuição da condutividade elétrica por meio deuma diminuição da freqüência cardíaca e aumento cardíacosaída [50] .Oleandro amarelo ( Thevetia neriifolia ) temthevitin (8) A, B e peruvoside (9) que sãopotentecardíacoglicosídeo [51] .Rauwolfiaserpentina contém reserpina (10), foi testada pela primeira vezna ÍNDIA para atividade anti-hipertensiva. Inibeaçaoporinibindomonoaminaoxidase (MAO) [52] . A casca da Terminalia arjuna temtem sido usado para o tratamento da angina. Arjunolicácido (11) é o principal constituinte para exibir esteação [53] . Os Coleus spp também foramrelatado na matéria médica para o tratamento dedoença cardíaca [54] . Digoxina (12) obtida deDigitalis purpureaé mais amplamente usadocardenolidos [55] .Outro maioria importante exemplo é quinidina (13) da cinchonaofficinalis é usado como agente antiarrítmico [56] .


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(12)NONHO(13)(c) AGENTES ANTI-DIABÉTICOSA Índia é uma ‘capital mundial do diabetes’ váriosremédios são usados ​​para seu tratamento. Maioriaexemplo comum é Charantin (14) um esteróidesaponina tem uma atividade semelhante à insulina [57] . SylvestreGymnema (gurmar) da qual gimnêmicaácido (15) é obtido por mostraratividade hipoglicêmica [58].Futher Momordicacharantia comumente conhecida como Karela temmomordicoside (16) que é usado para diabetes [57] .Andrographolide (17) uma lactona di terpenóide deAndro graphis Paniculata foi encontrado paraexibem atividade hipoglicêmica significativa [59] .Syzygium jambolanium tem antocianinas (18)que são responsáveis ​​pela ação antidiabética [60] .Liquiritigenina (19) extraída de Pterocarpusmarsúpio também outro exemplo importante [61] .Trigonella foneum – graecum comumente conhecido comofeno-grego, mostra potente ação antidiabética [62] .OHOHOHOHGlcGlcO(14)UMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Pumage177


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(d) AGENTES ANTI-OBESIDADEExistem muitos produtos naturais que foramusado como agente anti-obesidade. Polifenólicos de chá como3-o-galato (20) mostram um potente inibidor de lipaseatividade [63] . 3-Metil étergangalina e 5-hidroxi-7- (4’hidroxi-3′-metoxifenil) -1-fenil-3-heptanona isolada de Alpinia officinarummostraram ação inibitória significativa da lipase [64-65] . Garcinia cambogia tem ácido hidroxicítrico(21) que é usado como um agente antiobestidade [66] .Guggulipid, uma fração de Commiphora mukulresina e foi desenvolvido no CDRILUCKNOW, e ter guggulsterona (22) agir comoagente hiperlipidamico [67-69] .


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(e) AGENTES ANTI MALARIAISUma série de plantas medicinais tem sido usadatradicionalmente no tratamento da malária. Diversosbiflavonóides de Selaginella Bryopteris queinclui amentoflavona (23) foraminvestigados por sua atividade anti-protozoária in vitrocontra a cepa K de P lasmodium falciparum [70] .Neem que contém nimbolídeos (24) é usado como umantimaláricoagente [71] .Naftilisoquinolinaalcalóides isolados de folhas de Anastrocladusheyneanusparticularmenteanastrocladidina,ancistrocladidina (25) ancistrocladínio B (26)e ancistrotanzanina (27) foram mostrados paraexibem atividade antipasmódica significativa [72] .Arteether (28) derivado da artemisinina, foi o primeiroisolado da planta Artemisia annua foiaprovados como medicamentos antimaláricos [73] . Quinino deCinchona officinalis (29) é um potente antimaláricoagente [74] .


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(f) IMUNOMODULADORESUm modulador imunológico é definido como um biológicoou substância não biológica que diretamenteinfluencia uma função imunológica específica ou modificaum ou mais componentes da imunorregulaçãorede para alcançar um efeito indireto em umfunção imunológica específica [75-76] . Muitas plantasprodutos naturais derivados foram encontrados como umimunomodulador. O imunossupressorpropriedade de 5, 20_ (R) -Diidroxi-6_, 7_-epoxi-1-oxo- (5 _) – com a-2, 24-dienolida de Withaniasomnifera e o alcalóide esteróide solasodinaa partir deSolanumnigrum,estãousadoComoimunomoduladores [77] . Picrorrhiza kurroa eraoutro exemplo, o constituinte ativo é conhecidokutkin (30) e é uma mistura de: Kutkoside ePicrosídeo [78] . Os polissacarídeos isolados deArnica Montana foi revelado em carbonoteste de depuração e na estimulação demacrófagos para excretar o fator de necrose tumoral [79].A atividade imunomodulatória de Piper betlefolhas, rizoma Zingiber aramatica , Alliumsativum e Andrographis paniculata eraexibido por sua estimulação do sistema imunológico humoralresposta pela “microtitulação hematoglutininateste ” [80] . O potente anti-flogístico e anti-atividade alérgica do flavonóide Wedelolactona(31) deEclipta albaeWedeliacalendulaceae foi encontrado para ser devido ao seu 5-atividade inibitória da lipoxigenase, sugerindo queatua como eliminador de radicais de oxigênio livremecanismo [81] . Outras Calendula officinalis têmvários terpenóides, por exemplo copalol (32), e oMartricariarecutitaderivadosecundáriometabólitos que incluem angelato de isobutila(33), β farneseno (34) e camazuleno (35)responsável por esta atividade [82-83] . Echinaceapurpurea , Panax ginseng, Serrenoa serrulata ,Tinospora cordifolia , Aspaparagus racemomustambém são usados ​​como imunomoduladores [84-86].Os estudos também foram responsáveis ​​pela tônicapropriedades de plantas como A.indica, Holarrhenaantidysenterica,Aconitumheterohyllum,Tylophora asmatica, Ocimum gratissimum eTinospora cordifolia, na estimulação de células linfocíticase função fagocítica e inibição decomponentes humorais do sistema imunológico, portantoatuam como bons imunomoduladores [87-89]


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potente atividade antileishmania contra Leishmaniadonavani [90-91]. Plumbagin (37) de Plumbagospp. é talvez o agente mais potente [92] .Berberine (38) de Berberis aristata é outroexemplo proeminente [93] . Piperina (39) que éencontrado de espécies de Piper usadas contrapromastigotis de L. Donavani com atividadecomparável à pentamidina [94] . Amarogentina(40) isolado de Swertia chirata foi encontradopara inibir a topoisomerase I de L.donovani [95] . além do maisestes compostos, Picroliv uma mistura padronizadade glicosídeos iridóides preparados a partir da raiz eextrato de rizoma de Picororrhiza Kurroa mostra umatividade anti-esmalte significativa e usada emterapia combinada de febre de Kala azar com Naestibogluconato. É relatado que melhora oeficácia do medicamento anti-leishmania e também parareduzir seus efeitos colaterais [96-97] .

AGENTES ANTI VIRAISVários produtos naturais têm sido usados ​​como antidroga viral que inclui alcalóides, fenólidos eterpenóides. Teasinensina (41) um fenólicocomposto encontrado no chá ( thea sinensis ) foimostrado para exibir uma boa atividade antiviral [98] . oácido ursólico de fitoesteróis comuns (42) eácido oleanólico (43) encontrado em muitas plantas tambémusado como agente anti-HIV [99]. Ácido metálico (44)ácido chebulágico (45) e outra glicose galoíla(46) isolado de Terminalia Chebula temfoi relatado para mostrar uma promissora integrase de HIVinibitórioatividade [100].Termilignan(47),Thannilignan 7-hydroxy-3 ‘, 4’ – (methylene dioxy) -flavonas e anolignano B isolados de cascas de frutasda Terminalia belerica foram denunciados como antiAgente de HIV [101-102] .(36)(37)(38)(39)(40)UMAnees


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(47)(h) AGENTE ANTI NEOPLÁSTICO

Existem alguns exemplos de produtos naturais quetêm sido usados ​​como agente antineoplásico. Arnebin(48) uma naftoquinona encontrada em uma Arnebiadescobriu-se que nobeles são ativos contracarcinoma andador em ratos [103] . Um diterpenóideprecalyone isolado de Roylea calyana tambémencontrado útil contra a leucemia linfóide [104] . ooutro exemplo inclui Tagitinina F (49) agermacranolidaisoladoa partir deTithoniatagitiflorahas também foi considerado ativocontralinfocíticoleucemia [105] .Flavoperidol (50) um flavonóide semissintéticoderivado de inibidor (CDK) a ser testado emensaios clínicos [106-107]. Combretastatinas (51) encontradas emespécies da família Combretacea relataramusado no câncer [108] . Podophyllum emodii foiusadonopelecâncereseverrugas.Podofilotoxina (52), uma lignana isolada destaplanta tem sido usada para atividade anticancerígena [109] . UMAglicosídeo de flavanol, Stephdidoside (53) deStephrosia Candida encontrou ativo contracarcinoma epidermóide da nasofaringe [110] .Cloreto de ecitamina (54) um alcalóide de AlstoniaScholaris , relatou mostrar uma doseregressão dependente de fibrossarcoma [111] .Tylophorine (55) um alcalóide isolado deTylophora indica relatado para mostrar antitumoralação [112] . Partenina (56) isolada de Partêniohysterophorus foi relatado para mostraratividade citotóxica em leucócitos humanoscromossomo [113-114] . A pervinca de Madagascar,Catharanthu roseus tem alcalóides anticancerígenosvincristina (57a) e vinblastina (57b) [115] . 


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FONTES DE ANIMAIS

Animais também têm sido fonte de algumas drogas.A pele de um sapo venenoso equatoriano é uma fonte da epibatidina (59), que é dez vezes mais potente depois morfina [117] . A cura de várias doenças temfeito por venenos e toxinas de váriosanimais. Teprotida do extrato da brasileiravíbora, levou ao desenvolvimento de cilazapril (60)e captopril (61), que são eficazes antidrogas hipertensivas [118] .

FONTES DE MICROBIAIS

Micróbio como fonte de novos agentes bioativosestão sob investigação desde odescoberta fortuita de penicilina (62) dafilamentosofungoPenicilliumnotatumdescoberto por Fleming em 1929 e recebeu o Nobelprêmio em 1945 [119-120] . Após a publicação do primeirodados clínicos sobre penicilina G entre 1942-1944,houve um esforço mundial para descobrir novosantibióticos de microorganismos [121] . Tetraciclina(63) é outro antibiótico obtido a partir deStreptomyces aureofaciens usado em ITU, achnee em várias infecções dentárias [122].Choranphenicol (64) obtido de Streptomycesvenezuelae [123] é outro exemplo proeminenteque é usado na febre tifóide, cólera e no cérebroabscessos. Além da descoberta de um romanceclasses estruturais de antibióticos foram feitas que incluemo isolamento dos antibióticos imipenem (65)norcardicina (66) e aztreonam (67) [124] .(57)(58)(59)(60)(61)


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os macro fungos, como os pólipos, são grandesgrupo de fungos apodrecedores de madeira do filoBasidiomycota(basidomicetos)eAscomycota, que são uma importante fonte desubstâncias farmacologicamente ativas. Polyporefungos têm mostrado forte antimicrobianocompostos também têm antivirais, citotóxicos,antineoplásico, cardiovascular, antiinflamatório,agente imunoestimulante [125] .Em 1953, Edmund Kornfeld isolou pela primeira vezvancomicina (68) um ​​antibiótico glicopeptídeoproduzido em culturas de Amycolatopsis orientalisque é ativo contra uma ampla gama de gramorganismos positivos, como estafilococos eEstreptococose contra gram-negativosbactérias, micobactérias e fungos [126] . omacrolídeoeritromicina(69)a partir deSaccharopolyspora erythraea é um antibacterianomedicamento. Possui atividades de amplo espectro contracocos e bacilos gram-positivos e é usado parainfecções do trato respiratório [127] . Ácido betulínico (70),um triterpenóide obtido da casca de Betulapubescens foi identificado como um inibidor fraco deHIV [128] . Bevirimat (PA-457) (71), extraído de umA erva chinesa Syzygium claviflorum é usada parainibir a etapa final da proteína Gag do HIVprocessamento [129] . Ácido ganodérico β (72), isoladodos corpos frutíferos e esporos deGanoderma lucidum , exibiu anti-HIV-1proteaseatividade [130] .Amrubicinacloridrato (73), relacionado à antraciclina,doxorrubicina (74) (Adriamycin®), foi isolada a partir deo fungo Streptomyces peucetius . é usado paratratar leucemia aguda, tecidos moles e ossossarcomas, câncer de pulmão, câncer de tireoide e ambosLinfomas de Hodgkins e não-Hodgkins [127]. O ácido torreianico (75) foi isolado a partir de umendófito da árvore ameaçada de extinção, Torreyataxifolia e foi testado em várias células cancerosaslinhas [131] . A salinosporamida A (76), foiisolado do gênero actinomiceto denominadoSalinospora foi cultivada usandotécnicas de isolamento seletivo, e um muito potentecitotoxina e inibidor de proteassoma [132] . Ambuicácido (77) é um agente antifúngico, que tem sidorecentemente isolado dePestalotiopsismicrospora [133] .


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4. FONTES MARINHAS

70% da superfície do planeta Terra é coberta por oceano, as empresas farmacêuticas começaram a perceber que o oceano possuiria características únicasbiodiversidade e pode ser uma possível fonte paracandidato a medicamento em potencial [134] .avanços nos últimos 40 anos de exploraçãodo ambiente marinho resultaram naisolamento de milhares de estruturalmente únicosprodutos naturais marinhos bioativos. Algumexemplos incluem Ziconotida (Prialt®, ElanCorporation) um peptídeo descoberto pela primeira vez em umcaracol cone tropical, que foi aprovado para otratamentododor.Plitidepsin (78) (Aplidin®, PharmaMa),umadepsipeptídeoeraisoladoa partir deaMediterranean Tunicat Aplidium albicans [135-136] .Plitidepsin é eficaz no tratamento de vários tipos de câncer,incluindo melanoma, células pequenas e não pequenaspulmão celular, bexiga, bem como não-Hodgkinlinfomaeagudolinfoblásticoleucemia [137] . Ecteinascidina 743 (79) (ET743;Yondelis ™) foi isolado da ascídiaEcteinascidia corneto e usado como umagente anticâncer [138] . Espisulosina (80), isoladaa partir do molusco marinho Spisula polynyma,exibiu atividade seletiva substancial contracélulas tumorais em comparação com células normais [139] .Criptoficina (81) reconhece tumor cancerígenocélulas, mesmo aquelas de “tumores sólidos”, como aqueles emcérebro, cólon, ovário, próstata, pâncreas, pulmãoe câncer de mama e pode destruir as células detumores multirresistentes a medicamentos (MDR) [140] .


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Produtos naturais de algas marinhas: verdes,algas marrons e vermelhas foram intensamenteavaliados quanto a seus antibacterianos e antifúngicosAtividades. A alga marrom, Dictyota dichotomaproporcionou diterpenos,, dictiólidos A (82), 4-acetoxidictilolactona (83) dictiólidos B (84) enordictolídeo (85) que exibe antitumoratividades [141] . Outro exemplo é crenuladial (86),isolado do alge marrom. Dilophus ligatusque exibiu atividade antimicrobiana contraStaphylcoccus aureus, Micrococcus luteus eAeromonas hydrophyla [142] .OOOHCOAcOOOOAcOOOOOOHOHOAcAlgas vermelhas, em particular o gênero Laurencia(Rhodophyta), são fonte de halogenadossesquiterpenos e diterpenos. Além disso, estegênero é único na produção de acetogeninas C15,por exemplo, aqueles constituintes que possuem umterminal enyne como (87) [143] Tem havidomuitos chamigrenes (88) que foramisolado do gênero Laurencia [144] .OOHHHClBrClBr(88)5β-dimetilciclohexano (89) que são cíclicosmonoterpenos poli-halogenados isolados dea alga vermelha chilena Plocamium cartilagineum. Estes compostos apresentam atividade inseticidacontra a cigarrinha Aster, Macrostelesfascifrons [145].


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Z ) laureatina (90) da alga vermelha L. nipponicaYamada. Todos eles se mostraram poderososatividade inseticida contra a larva do mosquito, C.Pipiens [146] .OBrClOBrBrOProdutos naturais de esponjas marinhas: o primeiro composto biologicamente ativo descoberto de marinhasa fonte da esponja é relatada no isolamento e identificação de espongouridina (91) e espongotimidina(92) da esponja caribenha Cryptotheca crypta, que possui atividade antiviral e a síntese deanálogos estruturais levaram ao desenvolvimento de citosina arabinósido (Ara-C) como um agente anticâncer,junto com (Ara-A) como um agente antiviral [147] . A classe briologs (93) de derivados sintéticos, derivadosda briostatina 1 (94) um composto antineoplásico isolado do briozoário, Bulgula neritina usado comoum fármaco anti-Alzheimer [148-149] . Halichondrin B (95) foi isolado da esponja Halichondria okadai,usado para o tratamento de carcinoma de mama [150] .


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O desenvolvimento de drogas a partir dos recursos naturais tem alguns prós e contras são os seguintes:

PRÓS1. Os produtos naturais são muito numerosos com uma excelente diversidade química.2. Os produtos naturais são “naturalmente bioativos”.Eles vêm de organismos vivos e têm foi adaptado para desempenhar um papel biológico.3. Histórico de uso de longo prazo.4. Maior aceitação do público.5. As limitações da molécula original podem ser superar se os recursos naturais servirem comoponto de partida, pois tem uma promessa bilateral de entregando o isolado original como um candidatoou o desenvolvimento de uma molécula semi-sintética.

CONTRAS1. As escolhas a serem feitas entre o cru extratos, frações e compostos puros para a triagem farmacológica são muito difíceis.2. Concentração de compostos ativos em um fração ou em um extrato é desconhecido.3. Interferências biológicas ocorrem entre NPe testes de triagem baseados em enzimas.4. NP são frequentemente quimicamente complexos para químicos medicinais.5. O acesso à biodiversidade é considerado complexo, muito caro, com incerteza eproblemas difíceis de reabastecimento.6. A convenção sobre biodiversidade reconhece acesso da biodiversidade a todos. Mas emprática, é difícil encontrar o escritório certo ou centro administrativo que tem o legal mandato para lidar com essas questões.7. Os direitos inerentes aos produtos naturais são sensato e complexo.8. Difícil de patentear NP.9. Abandono mais longo e etapas de isolamento10. Quando isolamos um produto ativo, hemiderivados sintéticos ou sintéticos destecomposto tem que ser feito para melhorar atividade e obter estrutura quantitativainformações de relacionamento de atividade.11.

O medicamento descoberta e eventuala comercialização pressionaria o recursos substancialmente e pode levar apreocupações ambientais indesejáveis ​​[151-152].

ABORDAGENS DE DESCOBERTA DE PRODUTOS NATURAIS

A triagem de extratos de produtos naturais écomplicado devido à presença de fluorescentesou compostos insolúveis.


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superar muitos desses desafios. Seguindosão as abordagens para a descoberta de medicamentos:

1. ENSAIOS BASEADOS EM CÉLULAS

Eles são geralmente preferidos na descoberta de medicamentosporque a avaliação do molecularas interações ocorrem dentro do contexto de uma vida ambiente celular. Além disso, informaçõessobre a penetração da droga é obtido desde o início.No entanto, as atividades baseadas em células são mais variáveise menos sensível, e pode ser mais recursointensivo devido ao extenso desenvolvimento do ensaioTempo. Ensaios baseados em células podem ser de crescimento simplesensaios de inibição medindo o efeito decompostos no crescimento celular. Esses ensaios usammétodo espectrofotométrico ou turbidimétrico paradetecção de atividade. Outros ensaios baseados em células quesão frequentemente usados ​​na descoberta de produtos naturaissão aqueles que medem a ativação de genesa montante das funções celulares, como a proliferaçãoe diferenciação [153-154]2.

ENSAIOS BIOQUÍMICOS

Os ensaios bioquímicos têm as vantagens defornecendo informações específicas do alvo. Um dosnovos ensaios bioquímicos são capilarestécnica de eletroforese (CE) usada para odetecção de atividade funcional de compostos comobem como suas forças de ligação relativas em produtos crusextratos mesmo na presença de interferências.Esta abordagem usa mediada eletroforesemicro-análise (EMMA) que incorpora laser-detecção de fluorescência induzida para máximodetecção [155-156] .3.

DESCOBERTA DE DROGAS MAIS RECENTEEmbora os ensaios de bioatividade sejam mais comumenteempregada para identificar estruturas de liderança, mais recentesmétodos de triagem estão sendo desenvolvidos, os quaisnão dependem necessariamente de uma inicialcompreensão da bioatividade. Uma exibição virtualabordagem usada em combinação com HTS temprovou ser eficaz na busca deinibidores da neuraminidase (NA) para vírus influenzaA e B. A combinação de triagem virtualcom o HTS não só economiza tempo, mas também dinheiro [157] .Outra identificação de chumbo não baseada em atividademétodos têm utilizado estudos genéticos devias biossintéticas do produto natural.Tricamida (96) um peptídeo cíclico produzido por umcluster de genes biossintéticos no genoma doglobal, cianobactéria marinha formadora de floraçãoTrichodesmium erythraeum [158] . Da mesma forma, ECO-02301 (97) um metabólito secundário antifúngico,foi descoberto com sucesso por um genômicoabordagem. Outro exemplo é E-837 (98a), E-492 (98b), E-975 (98c). Outroexemploéaspoquinolonas AD (99), quatro quinolin-Alcalóides 2-um, foram produzidos a partir de Aspergillusnidulans HKI pela combinação de genômica eabordagens de triagem analítica [159] .O benefício dos produtos naturais é que seusfontes biológicas estão provavelmente disponíveis e podemser empregado para a produção. Com recenteavanços no sequenciamento do genoma completo, também éprovável que o genoma da fonte biológicaem si pode ser sequenciado. Aumentando o conhecimentodos caminhos e desenvolvimentos em genéticae o sequenciamento está se tornando cada vez maispossível manipular essas vias paragerar um novo conjunto de biologicamente ativomoléculas que são semelhantes ao paicomposto. A combinação de biológicosmodificações no caminho para projetar um novo design naturalprodutos desenvolvidos por caminhos racionais sãodescrito como biossíntese combinatória [160] .



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Atualmente, todos os ensaios bioquímicos e baseados em célulassão passíveis de triagem de produtos naturais coma possível exceção de triagem de alto conteúdo(HCS) método. HCS utiliza matriz de células etecnologia de imagem de fluorescência automatizada,e pode fornecer espaciais e temporaisinformações no contexto da estrutura eintegridade funcional de cada célula individual. No vastomaioria da descoberta de produtos naturais industriaisprogramas,compostoscomdesejávelcaracterísticas (hits) são identificados por bioatividadeensaios. Juntamente com métodos de fracionamento,os compostos bioativos purificados são o resultado.


TÉCNICAS ANALÍTICAS: SUPERANDO OBSTÁCULOS DA DESCOBERTA DE MEDICAMENTOS DE PRODUTOS NATURAIS

PROCESSO

O produto natural de interesse deve ser extraídoda fonte, concentrado, fracionado epurificado, produzindo essencialmente um único biologicamentecomposto ativo, para ser um potencial líder de droga.Historicamente, este processo sofreu de trêsprincipais obstáculos. O primeiro é identificar rapidamentecompostos, um processo conhecido como “desreplicação”.Esta etapa foi muito facilitada poravanços em alto desempenho diretamente acopladoespectrômetro de massa de cromatografia líquida (LC-MS) sistemas e produtos naturais pesquisáveisbancos de dados de computador. O mais geral delesmétodos conhecidos como ionização por electrospray (ESI)e ionização de pressão atmosférica (API), podegerar os íons essenciais para a massaanálise espectrométrica para mais de 90% deanalitos, variando de aminoácidos a proteínase ácidos nucleicos. Correlação de ambosdados de peso e absorção de UV com dados conhecidoscompostos por pesquisa de banco de dados é normalmentesuficiente para classificar conjuntos de compostos, ereduz o tempo necessário para desreplicação para umquestão de horas versus dias ou semanasanteriormente [161-162] .O segundo grande obstáculo no processo é odeterminação estrutural de novas entidades moleculares(NME), mas foi revolucionado poravançosnoespectroscópicotécnicas,particularmente espectrometria de massa e altaresolução de ressonância magnética nuclear (RMN).A sensibilidade é aumentada nessas técnicase assim a amostra pode ser trabalhada em menos de ummiligrama para determinar a estrutura. Um dosa mais poderosa dessas técnicas é Fouriermassa de ressonância cíclotron de íon de transformaçãoespectrometria (FT-ICR / MS), que é capaz demedir a massa molecular com excepcionalprecisão. Combinando as ferramentas de alta resoluçãoespectrometria de massa com RMN bidimensionalespectroscopia permite a determinação da estrutura paraser realizado em sub-miligrama ou miligramaquantidades de um composto em questão de horas oudias, em vez de semanas ou meses. Apesar dedeterminação de estruturas complexas é tecnicamentedesafiador, não é mais um grande impasse noprocesso de descoberta de medicamentos. Nos casos em queo perfil de atividade biológica atende aos critérios parapotência e seletividade, estudos preliminares de SAR(99)Pumage194


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são conduzidos e o processo é ampliado [163-164] .O terceiro desafio que continua a impactara descoberta de medicamentos de produtos naturais é o isolamentoe purificação dos princípios ativos de ummatriz complexa. Enquanto avança na separaçãotecnologia, como líquido de alto desempenhocromatografia (HPLC), fluido supercríticocromatografia(SFC),ecapilara eletroforese melhorou o poder de resolução,a etapa de purificação no processo é muitas vezes a taxalimitante. Este desafio é duplo. Deve-se primeirocorrelacionar o sinal biológico de interesse com ocomposto (s) responsável (is) e, em seguida, concebermétodos de separação preparativos para produzirquantidades do material puro para maispesquisar. O paradigma geral para bioensaiosa purificação guiada é mostrada na Figura 2.A progressão depende de quantos”Ciclos” de fracionamento e bioensaio sãoobrigatório. Nesses casos, quando o bioensaioo tempo de resposta é longo, o atraso pode ser umlimitação prática. Abordagens inovadoras têmagora foi avançado para identificar ativoscomponentes em misturas em virtude de seu alvoafinidade de ligação. Uma abordagem é a afinidade frontalCromatografia (FAC), que foiempregado para simplificar a deconvolução deatividades em extratos de produtos naturais. Na FAC, oalvo é imobilizado em uma coluna e omistura é continuamente infundida através dosistema. Os compostos com maior afinidadepois o alvo terá o mais longo”avanço”vezes.Recentemente,NMRespectroscopia tem sido muito eficaz emidentificar ligantes ativos em um produto naturalmistura por meio de transferência de saturaçãoAbordagens de diferença (STD). Ao contrário do sintéticocompostos, o fornecimento de produtos naturais pode serinicialmente limitado, devido às limitações de fornecimento ou aimpraticabilidade da síntese. Este “problema de abastecimento” éparticularmente crítico para organismos de origem, comoinvertebrados marinhos ou plantas raras. Contudo,produtos microbianos, bem como muitos derivados de plantasagentes, são passíveis de cultura em umProduçãoescala.Mais importante,sintéticometodologias continuam a ser desenvolvidas parasíntese em grande escala de produtos altamente complexos[165] 


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169) http//www.fda.gov/forconsumers/consumerupdates (acessado em 12/02/2014)170) http://www.drugs.com(Acessadosobre12/02/2014)171) htt: //www.ac.discovery.com (acessado em12/02/2014)Historia do artigo: ————————Data de submissão: 16-09-2013Data de Aceitação: 29-09-2013Conflito de interesses: NILFonte de apoio: NENHUMAPumage204ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Ver estatísticas de publicação

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Leia o seguinte artigo e responda às pergunta para discussão na próxima aula.
SIDDIQUI, A. A.; IRAM, F.; SIDDIQUI, S., SAHU, K. Role of natural products in
drug discovery process. Int. J. Drug Dev. & Res., v. 6, n. 2, p. 172-204, 2014.
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Veja discussões, estatísticas e perfis de autores para esta publicação em: https://www.researchgate.net/publication/285513741Papel dos produtos naturais no processo de descoberta de drogasArtigo no International Journal of Drug Development & Research · Junho de 2014    CITAÇÕES60LEITURA4.4634 autores , incluindo:Alguns dos autores desta publicação também estão trabalhando nesses projetos relacionados:Síntese e triagem anti-hipertensiva de novos derivados de quinazolinas vinculadas ao projeto Isoxazole ViewManutenção e comparação de banco de dados de relatórios da mídia sobre a incidência de medicamentos falsificados em línguas nativas da região SEA Ver projetoAnees SiddiquiUniversidade Jamia Hamdard103 PUBLICAÇÕES 1.770 CITAÇÕES   VER PERFILFarah IramUniversidade Jamia Hamdard17 PUBLICAÇÕES 145 CITAÇÕES   VER PERFILTodo o conteúdo que segue esta página foi carregado por Farah Iram em 25 de agosto de 2016.O usuário solicitou aprimoramento do arquivo baixado.


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ReviewPaperI NTRODUÇÃOHá necessidade de processo de descoberta de drogas devido aprevalência de muitas doenças sem adequadaprodutos médicos disponíveis. Entre os váriosprocessos industriais farmacêuticos usados ​​para medicamentosdescoberta, a Pesquisa e Desenvolvimentoprocesso é um dos processos pioneiros. Na verdade,dezenas de milhares de compostos devem serexaminado antes de permitir o registro de um novopara chegar ao mercado (Figura 1). Esseprocesso de baixa produtividade é longo e muitocaro. A fim de salvar o terapêuticoinovação, seguindo três tecnologias-chavefoi introduzido:A) Triagem de alto rendimento (HTS): HTS permitemilhares de experimentos biológicos por dia porusando um robô de forma padronizadaB) Genômica: Genômica e Proteômica são paratrazer milhares de novos alvos doconhecimento do genoma humano e funcionalproteoma.C) Química Combinatória: CombiChem permiteo acúmulo de bibliotecas muito grandes, em umformato padronizado, com pouco problema de re-fornecimento e possibilidade de patenteamento [1] .Figura 1: Processo de descoberta de drogasIdentificar o ingrediente ativo do tradicionalremédios, serendipidade, de novo, isostéricosubstituição, reversão de grupo, biotecnologia,produtos naturais, etc, são as várias bases paraprocesso de descoberta de medicamentos. Produtos naturais(metabólitos secundários) foram maisfonte bem-sucedida de pistas de medicamentos em potencial. O termoprodutos naturais são frequentemente usados ​​como sinônimo demetabólito secundário. É um composto químicoCopyright © 2014 por IYPFTodos os direitos reservadosConteúdo de acesso abertoInt. J. Drug Dev. & Res.| Abril – junho de 2014 | Vol. 6 Edição 2 | ISSN 0975-9344 |Papel dos produtos naturais no processo de descoberta de drogaswww.ijddr.inAnees A. Siddiqui 1 *Farah Iram 1Seemi Siddiqui 2Kapendra Sahu 11 departamentodoFarmacêuticoQuímica, Faculdade de Farmácia, JamiaHamdard(HamdardUniversidade),Hamdard Nagar, Nova Delhi (ÍNDIA) -1100622 Instituto Internacional deCiências Farmacêuticas, Sonepat,Haryana (ÍNDIA) -131023Autores correspondentes:Tel .: + 91-11-26059688 / 5650Faxe: + 91-11-27048685E-mail: prof.anees1@gmail.comA bstract:Produtos naturais e suas metades relacionadas têm sido historicamente incríveis como umfonte de agentes terapêuticos. Nos últimos 5-10 anos, pesquisas em produtos naturais ema indústria farmacêutica reduziu, devido a questões como a falta decompatibilidade de bibliotecas de extração de produtos naturais tradicionais com alto rendimentotriagem. Há muito se reconhece que as estruturas de produtos naturais têm ocaracterísticas de alta diversidade química, especificidade bioquímica e outraspropriedades moleculares que os tornam favoráveis ​​como estruturas de chumbo para drogasdescoberta, e que servem para diferenciá-los das bibliotecas de sintéticos ecompostos combinatórios. Avanços recentes em genômica e biologia estruturalnas últimas décadas estão pintando um quadro mais claro da diversidade de proteínasdirecionados por moléculas de produtos naturais. Além disso, a geração de leads atualestratégias levaram a um interesse renovado em produtos naturais na descoberta de medicamentos.K eywords: a descoberta de medicamentos, produtos naturais, as fontes de produtos naturais.Pumage172Coberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


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ou substância produzida por um organismo vivo encontradona natureza que geralmente tem um farmacológico oubioatividade para ser usada no processo de descoberta de medicamentos.O produto natural foi investigado eutilizado para aliviar doenças desde os primeiros humanoshistória. No início de 1900, antes da era sintética, 80% detodos os medicamentos foram obtidos de fonte vegetal [2-3] . O sistema medicinal indiano tem uma longa história eum dos mais antigos sistemas organizados de medicina.Faz uso de produtos naturais, como plantas,animal terrestre e marinho, microorganismopreparação derivada para curar a doença terrível[4-5] . Antes do advento da triagem de alto rendimento(HTS) e era pós-genômica, uma grande quantidade desubstância medicamentosa fosse um produto puramente natural ouforam inspirados na molécula derivada defontes naturais. Uma análise das fontes denova droga de 1981 a 2007 revela que quasemetade da droga aprovada desde 1994 foi baseadano produto natural. [2,6-7]. Os produtos naturais têmsempre desempenhou um papel importante na terapia humana erepresentam um enorme reservatório de produto químico bioativodiversidade e ajuda a entender o celularvias que são componentes essenciais da drogaprocesso de descoberta. O futuro dos produtos naturaisdescoberta de drogas será mais holística modernahabilidades terapêuticas de forma complementarque os benefícios máximos podem ser acumulados para opacientes e a comunidade [8-10] .S aglomeradas DE PRODUTOS NATURAISApesar do sucesso dos produtos naturaisabordagem no processo de descoberta de drogas, emanos caiu particularmente dentro deindústria farmacêutica devido a alguns fatores.Esses fatores incluem: -• Incompatibilidade de extrato bruto com altaprocedimentos de ensaio de rendimento• Falta de resultados reproduzíveis• Alto custo de coleta de produto naturalamostra• Presença de artefatos em algum extrato• Longo tempo de reabastecimento para extratos ativos• Dificuldade em isolar o composto ativo deextrair• Problemas com o fornecimento em grande escala se um medicamentosurge de fontes naturais• Crescimento lento e distribuição esparsa doespécies• Dificuldade em cumprir o Tratado do Rio sobreBiodiversidade• Desvio de recursos para combinatóriaAbordagens químicas para descoberta de drogas• Apesar de tudo isso caído do naturalprodutos farmacêuticos, ainda naturaisprodutos desempenham um papel vital na descoberta de medicamentosprocesso [11-15] .H ISTORICAL SÍNTESE DE PRODUTOS NATURAISAo longo dos tempos, os humanos confiaram na naturezaprodutos. Produtos naturais têm registros mais antigosde 2900-2600 AC documentando os usos deaproximadamente 1000 substâncias derivadas de plantascomo o óleo da espécie Cedrus (cedro),Commiphoramirra(mirra),Cupressussempervirens(cipreste),Glycyrrhiza glabra(alcaçuz) e Papaver somniferum (papoula) [16] .além das plantas, cerca de 120 minerais foram listadosincluindo sulfeto de arsênio, enxofre, cal,Permanganato de potássio e até sal-gema. oo primeiro registro egípcio é ‘papiro Ebers’ datado de1500 AC, documento cerca de 850 drogas como Aloevera (aloe), Boswellia carteri (olíbano) eóleo de Ricinus communis (rícino) [17] . No mesmovez que a ‘Materia medica’ chinesa eradocumentado datando de 1100 aC [18-19] (Wu Shi ErUMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Pumage173


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Bing Fang com 52 prescrições). Da mesma forma,documentação do sistema ayurvédico indianodata de antes de 1000 aC com charaka esamhitas com 341 e 516 drogas, respectivamente [20-21] . Promova os gregos e romanos comHipócrates (pai da medicina) ~ 460 a 377 ACcobrir o uso de produtos naturais, que incluiExtrato de papoula, meimendro, mandrágora, zimbroe Saffron [22] . Dioscorids (100 DC) compilado DeMateria medica, que descreveu a dosageme eficácia de cerca de 600 plantas derivadasmedicamentos e lançou as bases defarmacologia na Europa [23] . No século 5 a 12 oÁrabes publicaram seus trabalhos em ‘Canon medicinae’influenciado pelo trabalho de Ibn-Al-Baiter [24] .A química de produtos naturais realmente começoucom o trabalho de Serturner que primeiro isolouMorfina de papoula do ópio ( Papaversomniferum ) em 1803 [25] . Conversão subsequenteem heroína foi relatado por Wright em 1874 [26] . No1817 Emetine foi isolada de Ipecacuanha [27]. Outros outros alcalóides, como estricnina( Strychnos nux vomica ) [28] , Quinino ( Cinchonaofficinalis ) [28] ,Colchinne( Colchicumautumnale ) [29] , Atropina ( Atropa belladonna ) [30], Papaverina ( Papaver somniferum ) [31]etc foramisolado. Sem perspectiva histórica naturalprodutos derivados de drogas seriam completossem discussão de Aspirina (ácido acetilsalicílico).Mac lagan em 1876 introduziu a salicina deextrato de Salix ou Spiraea ulmaria [32] . Bergmannrelataram o primeiro agente antiviral espongouridina eEspongotimidinaa partir deesponja [33] .primeiroantibiótico derivado de produtos naturais é odescoberta fortuita de penicilina dePenicillium notatum(fungo) por AlexanderFleming em 1928 [34-36] .TIPOS DE FONTES DE PRODUTOS NATURAIS PARADESCOBERTA DE DROGASApesar da ascensão da química combinatória como umparte integrante do processo de descoberta de chumbo, naturalprodutos ainda desempenham um papel importante como matéria-primapara a descoberta de drogas. Produto medicamentoso tem sidoobtidos de várias fontes, que incluemvegetais, animais, metabólitos marinhos e microbianos.1. FONTES DE PLANTASAs plantas têm sido parte da medicina tradicionalsistemas, que têm sido usados ​​por milhares deanos em nosso condado [37-39]. Esta planta com basesistemas continuam a desempenhar um papel essencial na saúdecuidado, e foi estimado pelo mundoOrganização de Saúde (OMS) que aproximadamente 80% dos habitantes do mundo dependem principalmente demedicamentos tradicionais para sua saúde primáriacuidados [40] . Produtos de plantas também desempenham um papel importantenos sistemas de saúde dos 20% restantes dea população, principalmente residente empaíses e pelo menos 119 substâncias químicas,derivado de 90 espécies de plantas, pode ser consideradocomo drogas importantes atualmente em uso em um ou maispaíses. Destes 119 medicamentos, 74% eramdescoberto como resultado de estudos químicosdirigido ao isolamento das substâncias ativasde plantas usadas na medicina tradicional [40] .exemplos são:(a) AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOSA inflamação é conhecida por ser uma dascausas responsáveis ​​por muitas doenças [41] .produtos usados ​​para inflamação incluemWithanolides (1) de Withania somnifera . Elassão considerados ativos na artrite e são potentesinibidor da angiogênese, inflamação eestresse oxidativo. Inibição de NFkB e NFkBa expressão gênica regulada é a principal responsávelpor sua ação anti-artrite [42] . Outro destaquePumage174ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


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exemplo é Salai guggal (Boswellia serrata) (2)que foi investigado no IIM, JAMMU e tambémmostram ação anti-artrite [43] . Alcaloide, berberina (3)de Berberis aristata também tem antiinflamatórioação por inibição de NFkB, COX2, TNFα, IL-Iβ, IL-6 [44] . Outro exemplo proeminente é a curcumina (4)de Cúrcuma Curcuma longa , relatado em 1971 paraser um agente antiinflamatório eficaz no CDRILUCKNOW, mostra a atividade de amplo espectro eminflamação [45-46] .OutrosubstânciaéGuggulsterona (5) de Commiphora mukul(guggul) [47] . Nimbidina (6) de nim ( Azadirachtaindica ) [48] e Embel (7) um constituinte de Vidang( Costelas Embelia ) também apresentam antiinflamatórioação [49] .OHHOOHOHHHOHOHOCO 2 HNOOOCH 3CH 3 O+OOHOHOCH 3HOH 3 COOHHHOOHOOOOOCH 3CH 3OAcCH 3 OHCH 3CH 3H 3 COO(CH 2 ) 10 CH 3HOOH(6)(7)(1)(2)(3)(4)(5)(6)UMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Pumage175


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(b) AGENTES CARDIO-VASCULARESGlicosídeos cardíacos ou cardenolidos sãocomumente usado. Eles são esteróides por natureza comum grupo lactona. Eles inibem a membranabomba de ligação Na-K ATPase, resultando na depleção deK intracelular e aumento do K sérico queresultar na diminuição da condutividade elétrica por meio deuma diminuição da freqüência cardíaca e aumento cardíacosaída [50] .Oleandro amarelo ( Thevetia neriifolia ) temthevitin (8) A, B e peruvoside (9) que sãopotentecardíacoglicosídeo [51] .Rauwolfiaserpentina contém reserpina (10), foi testada pela primeira vezna ÍNDIA para atividade anti-hipertensiva. Inibeaçaoporinibindomonoaminaoxidase (MAO) [52] . A casca da Terminalia arjuna temtem sido usado para o tratamento da angina. Arjunolicácido (11) é o principal constituinte para exibir esteação [53] . Os Coleus spp também foramrelatado na matéria médica para o tratamento dedoença cardíaca [54] . Digoxina (12) obtida deDigitalis purpureaé mais amplamente usadocardenolidos [55] .Outromaioriaimportanteexemplo é quinidina (13) da cinchonaofficinalis é usado como agente antiarrítmico [56] .NHNOOOCH 3OCH 3OCH 3OCH 3OH 3 COHHCH 3 OH(8)(9)(10)(11)Pumage176ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


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OOOOOOOHOOHOHOOHHHOOHHH(12)NONHO(13)(c) AGENTES ANTI-DIABÉTICOSA Índia é uma ‘capital mundial do diabetes’ váriosremédios são usados ​​para seu tratamento. Maioriaexemplo comum é Charantin (14) um esteróidesaponina tem uma atividade semelhante à insulina [57] . SylvestreGymnema (gurmar) da qual gimnêmicaácido (15) é obtido por mostraratividade hipoglicêmica [58].Futher Momordicacharantia comumente conhecida como Karela temmomordicoside (16) que é usado para diabetes [57] .Andrographolide (17) uma lactona di terpenóide deAndro graphis Paniculata foi encontrado paraexibem atividade hipoglicêmica significativa [59] .Syzygium jambolanium tem antocianinas (18)que são responsáveis ​​pela ação antidiabética [60] .Liquiritigenina (19) extraída de Pterocarpusmarsúpio também outro exemplo importante [61] .Trigonella foneum – graecum comumente conhecido comofeno-grego, mostra potente ação antidiabética [62] .OHOHOHOHGlcGlcO(14)UMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Pumage177


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(d) AGENTES ANTI-OBESIDADEExistem muitos produtos naturais que foramusado como agente anti-obesidade. Polifenólicos de chá como3-o-galato (20) mostram um potente inibidor de lipaseatividade [63] . 3-Metil étergangalina e 5-hidroxi-7- (4’hidroxi-3′-metoxifenil) -1-fenil-3-heptanona isolada de Alpinia officinarummostraram ação inibitória significativa da lipase [64-65] . Garcinia cambogia tem ácido hidroxicítrico(21) que é usado como um agente antiobestidade [66] .Guggulipid, uma fração de Commiphora mukulresina e foi desenvolvido no CDRILUCKNOW, e ter guggulsterona (22) agir comoagente hiperlipidamico [67-69] .OHOOOOHOHOHOHOHOHOHOHOOHOOOHOHOHHOOHH(15)(16)(17)(18)(19)(20)(21)(22)Pumage178ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


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(e) AGENTES ANTI MALARIAISUma série de plantas medicinais tem sido usadatradicionalmente no tratamento da malária. Diversosbiflavonóides de Selaginella Bryopteris queinclui amentoflavona (23) foraminvestigados por sua atividade anti-protozoária in vitrocontra a cepa K de P lasmodium falciparum [70] .Neem que contém nimbolídeos (24) é usado como umantimaláricoagente [71] .Naftilisoquinolinaalcalóides isolados de folhas de Anastrocladusheyneanusparticularmenteanastrocladidina,ancistrocladidina (25) ancistrocladínio B (26)e ancistrotanzanina (27) foram mostrados paraexibem atividade antipasmódica significativa [72] .Arteether (28) derivado da artemisinina, foi o primeiroisolado da planta Artemisia annua foiaprovados como medicamentos antimaláricos [73] . Quinino deCinchona officinalis (29) é um potente antimaláricoagente [74] .OOOOOHHOOOHHOOHOOOOOOO(23)(24)NOHHOCH 3CH 3OCH 3CH 3CH 3 ONCH 3CH 3OCH 3CH 3OCH 3CH 3 OOH+(25)(26)(27)(28)(29)UMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Pumage179


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(f) IMUNOMODULADORESUm modulador imunológico é definido como um biológicoou substância não biológica que diretamenteinfluencia uma função imunológica específica ou modificaum ou mais componentes da imunorregulaçãorede para alcançar um efeito indireto em umfunção imunológica específica [75-76] . Muitas plantasprodutos naturais derivados foram encontrados como umimunomodulador. O imunossupressorpropriedade de 5, 20_ (R) -Diidroxi-6_, 7_-epoxi-1-oxo- (5 _) – com a-2, 24-dienolida de Withaniasomnifera e o alcalóide esteróide solasodinaa partir deSolanumnigrum,estãousadoComoimunomoduladores [77] . Picrorrhiza kurroa eraoutro exemplo, o constituinte ativo é conhecidokutkin (30) e é uma mistura de: Kutkoside ePicrosídeo [78] . Os polissacarídeos isolados deArnica Montana foi revelado em carbonoteste de depuração e na estimulação demacrófagos para excretar o fator de necrose tumoral [79].A atividade imunomodulatória de Piper betlefolhas, rizoma Zingiber aramatica , Alliumsativum e Andrographis paniculata eraexibido por sua estimulação do sistema imunológico humoralresposta pela “microtitulação hematoglutininateste ” [80] . O potente anti-flogístico e anti-atividade alérgica do flavonóide Wedelolactona(31) deEclipta albaeWedeliacalendulaceae foi encontrado para ser devido ao seu 5-atividade inibitória da lipoxigenase, sugerindo queatua como eliminador de radicais de oxigênio livremecanismo [81] . Outras Calendula officinalis têmvários terpenóides, por exemplo copalol (32), e oMartricariarecutitaderivadosecundáriometabólitos que incluem angelato de isobutila(33), β farneseno (34) e camazuleno (35)responsável por esta atividade [82-83] . Echinaceapurpurea , Panax ginseng, Serrenoa serrulata ,Tinospora cordifolia , Aspaparagus racemomustambém são usados ​​como imunomoduladores [84-86].Os estudos também foram responsáveis ​​pela tônicapropriedades de plantas como A.indica, Holarrhenaantidysenterica,Aconitumheterohyllum,Tylophora asmatica, Ocimum gratissimum eTinospora cordifolia, na estimulação de células linfocíticase função fagocítica e inibição decomponentes humorais do sistema imunológico, portantoatuam como bons imunomoduladores [87-89]CH = CH – C – O – CCH 2 OHOCH 2 OHHOHOOCH 3OO(30)OOHOHOOOCH 3HOOHH(32)CH 3OOCH 3CH 3CH 3(g) AGENTES ANTI-LESMANIAISUm grande número de moléculas pertencentes a váriosclasse de produtos naturais foram isoladosque incluem Diospirina (36). Foi isoladode Diospyros spp. E descobriu ter muito(31)(33)(34)(35)Pumage180ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


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potente atividade antileishmania contra Leishmaniadonavani [90-91]. Plumbagin (37) de Plumbagospp. é talvez o agente mais potente [92] .Berberine (38) de Berberis aristata é outroexemplo proeminente [93] . Piperina (39) que éencontrado de espécies de Piper usadas contrapromastigotis de L. Donavani com atividadecomparável à pentamidina [94] . Amarogentina(40) isolado de Swertia chirata foi encontradopara inibir a topoisomerase I de L.donovani [95] . além do maisestes compostos, Picroliv uma mistura padronizadade glicosídeos iridóides preparados a partir da raiz eextrato de rizoma de Picororrhiza Kurroa mostra umatividade anti-esmalte significativa e usada emterapia combinada de febre de Kala azar com Naestibogluconato. É relatado que melhora oeficácia do medicamento anti-leishmania e também parareduzir seus efeitos colaterais [96-97] .OHOOOHOOH 3 CCH 3OCH 3OHONOOCH 3 OCH 3 O+NOOOOHHOOOOHOH 2 CHOHOOOHOOO(h) AGENTES ANTI VIRAISVários produtos naturais têm sido usados ​​como antidroga viral que inclui alcalóides, fenólidos eterpenóides. Teasinensina (41) um fenólicocomposto encontrado no chá ( thea sinensis ) foimostrado para exibir uma boa atividade antiviral [98] . oácido ursólico de fitoesteróis comuns (42) eácido oleanólico (43) encontrado em muitas plantas tambémusado como agente anti-HIV [99]. Ácido metálico (44)ácido chebulágico (45) e outra glicose galoíla(46) isolado de Terminalia Chebula temfoi relatado para mostrar uma promissora integrase de HIVinibitórioatividade [100].Termilignan(47),Thannilignan 7-hydroxy-3 ‘, 4’ – (methylene dioxy) -flavonas e anolignano B isolados de cascas de frutasda Terminalia belerica foram denunciados como antiAgente de HIV [101-102] .(36)(37)(38)(39)(40)UMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Pumage181


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OOOHHOHOOHOHOOHOHOOHOOHOOHOHOHOHOHOHOHHCOOHHHOCOOHOHOHHO(41)(42)(43)(44)(45)Pumage182ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


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OOOOHOHOOOOOOOOHHOOHOHOHOHHOOHOHOHOOHOHHO(46)CH 2CH 2HOOCH 3OH(47)(h) AGENTE ANTI NEOPLÁSTICOExistem alguns exemplos de produtos naturais quetêm sido usados ​​como agente antineoplásico. Arnebin(48) uma naftoquinona encontrada em uma Arnebiadescobriu-se que nobeles são ativos contracarcinoma andador em ratos [103] . Um diterpenóideprecalyone isolado de Roylea calyana tambémencontrado útil contra a leucemia linfóide [104] . ooutro exemplo inclui Tagitinina F (49) agermacranolidaisoladoa partir deTithoniatagitiflorahas também foi considerado ativocontralinfocíticoleucemia [105] .Flavoperidol (50) um flavonóide semissintéticoderivado de inibidor (CDK) a ser testado emensaios clínicos [106-107]. Combretastatinas (51) encontradas emespécies da família Combretacea relataramusado no câncer [108] . Podophyllum emodii foiusadonopelecâncereseverrugas.Podofilotoxina (52), uma lignana isolada destaplanta tem sido usada para atividade anticancerígena [109] . UMAglicosídeo de flavanol, Stephdidoside (53) deStephrosia Candida encontrou ativo contracarcinoma epidermóide da nasofaringe [110] .Cloreto de ecitamina (54) um alcalóide de AlstoniaScholaris , relatou mostrar uma doseregressão dependente de fibrossarcoma [111] .Tylophorine (55) um alcalóide isolado deTylophora indica relatado para mostrar antitumoralação [112] . Partenina (56) isolada de Partêniohysterophorus foi relatado para mostraratividade citotóxica em leucócitos humanoscromossomo [113-114] . A pervinca de Madagascar,Catharanthu roseus tem alcalóides anticancerígenosvincristina (57a) e vinblastina (57b) [115] . OutroUMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Pumage183


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exemplo é o teixo do Pacífico, Taxus brevifoliafoi descoberto para possuir excelente anticâncerpropriedades devido à presença de paclitaxel(58) [116] . As plantas importantes com seus biológicosAtividadesestãomostrandonoMesa1OHOHOOOOHOHOCH 3H 3 COOOCH 2OCH (CH 3 ) 2OOHOHONClHO(48)(49)(50)(51)(52)(53)(54)(55)(56)Pumage184ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


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Tabela 1: Plantas como fonte de produtos naturais e suas atividades biológicasFonteQuímicoconstituintesBiológicoaçaoComercializado / tradicionalformulaçãoAchyranthes asperaAchyranthineDiuréticoCystoneAdhatoda vasicaVasicinaBroncodilatadorDiakof, KofletAegle MarmelosAegelin, MarmelosinNa doença intestinalDiarexBabosaAloinDemulcenteClarinaAntethum graveolensAnetolCarminativoBonnisanAreca catechuTaninosAntiobesidadeKoflet, BioslimArgyreia nervosaAlcalóidesAfrodisíacoConfidoArtemisia annuaArtemisininaAntimaláricoSuteeterAsparagus adscendens Asparanina, Sarasapogenina Potencializador de FertilidadeSpermon2. FONTES DE ANIMAISAnimais também têm sido fonte de algumas drogas.A pele de um sapo venenoso equatoriano é uma fonteda epibatidina (59), que é dez vezes mais potentedepois morfina [117] . A cura de várias doenças temfeito por venenos e toxinas de váriosanimais. Teprotida do extrato da brasileiravíbora, levou ao desenvolvimento de cilazapril (60)e captopril (61), que são eficazes antidrogas hipertensivas [118] .NHNClNNHNOHOOOONOHSHO 2 C3. FONTES DE MICROBIAISMicróbio como fonte de novos agentes bioativosestão sob investigação desde odescoberta fortuita de penicilina (62) dafilamentosofungoPenicilliumnotatumdescoberto por Fleming em 1929 e recebeu o Nobelprêmio em 1945 [119-120] . Após a publicação do primeirodados clínicos sobre penicilina G entre 1942-1944,houve um esforço mundial para descobrir novosantibióticos de microorganismos [121] . Tetraciclina(63) é outro antibiótico obtido a partir deStreptomyces aureofaciens usado em ITU, achnee em várias infecções dentárias [122].Choranphenicol (64) obtido de Streptomycesvenezuelae [123] é outro exemplo proeminenteque é usado na febre tifóide, cólera e no cérebroabscessos. Além da descoberta de um romanceclasses estruturais de antibióticos foram feitas que incluemo isolamento dos antibióticos imipenem (65)norcardicina (66) e aztreonam (67) [124] .(57)(58)(59)(60)(61)UMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Pumage185


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os macro fungos, como os pólipos, são grandesgrupo de fungos apodrecedores de madeira do filoBasidiomycota(basidomicetos)eAscomycota, que são uma importante fonte desubstâncias farmacologicamente ativas. Polyporefungos têm mostrado forte antimicrobianocompostos também têm antivirais, citotóxicos,antineoplásico, cardiovascular, antiinflamatório,agente imunoestimulante [125] .Em 1953, Edmund Kornfeld isolou pela primeira vezvancomicina (68) um ​​antibiótico glicopeptídeoproduzido em culturas de Amycolatopsis orientalisque é ativo contra uma ampla gama de gramorganismos positivos, como estafilococos eEstreptococose contra gram-negativosbactérias, micobactérias e fungos [126] . omacrolídeoeritromicina(69)a partir deSaccharopolyspora erythraea é um antibacterianomedicamento. Possui atividades de amplo espectro contracocos e bacilos gram-positivos e é usado parainfecções do trato respiratório [127] . Ácido betulínico (70),um triterpenóide obtido da casca de Betulapubescens foi identificado como um inibidor fraco deHIV [128] . Bevirimat (PA-457) (71), extraído de umA erva chinesa Syzygium claviflorum é usada parainibir a etapa final da proteína Gag do HIVprocessamento [129] . Ácido ganodérico β (72), isoladodos corpos frutíferos e esporos deGanoderma lucidum , exibiu anti-HIV-1proteaseatividade [130] .Amrubicinacloridrato (73), relacionado à antraciclina,doxorrubicina (74) (Adriamycin®), foi isolada a partir deo fungo Streptomyces peucetius . é usado paratratar leucemia aguda, tecidos moles e ossossarcomas, câncer de pulmão, câncer de tireoide e ambosLinfomas de Hodgkins e não-Hodgkins [127]. O ácido torreianico (75) foi isolado a partir de umendófito da árvore ameaçada de extinção, Torreyataxifolia e foi testado em várias células cancerosaslinhas [131] . A salinosporamida A (76), foiisolado do gênero actinomiceto denominadoSalinospora foi cultivada usandotécnicas de isolamento seletivo, e um muito potentecitotoxina e inibidor de proteassoma [132] . Ambuicácido (77) é um agente antifúngico, que tem sidorecentemente isolado dePestalotiopsismicrospora [133] .H 3 C OHOHOHNOHNH 2OOOHCH 3CH 3H 3 C(63)(62)(63)(64)(65)(66)Pumage186ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


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ONHOONHOHNONHOONH 2HNOHOOHNHCH 3OOHOOOOHH 2 NHOClOHOOCHOOHOHNHOHClOOOHOONH 2OHOOHOHOHOOOHOOOHONH 2OHOHOOHOH(67)(68)(69)(70)(71)(72)(73)(74)(75)(76)(77)UMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Pumage187


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4. FONTES MARINHAS70% da superfície do planeta Terra é coberta poroceano, as empresas farmacêuticas começaram aperceber que o oceano possuiria características únicasbiodiversidade e pode ser uma possível fonte paracandidato a medicamento em potencial [134] .avanços nos últimos 40 anos de exploraçãodo ambiente marinho resultaram naisolamento de milhares de estruturalmente únicosprodutos naturais marinhos bioativos. Algumexemplos incluem Ziconotida (Prialt®, ElanCorporation) um peptídeo descoberto pela primeira vez em umcaracol cone tropical, que foi aprovado para otratamentododor.Plitidepsin (78) (Aplidin®, PharmaMa),umadepsipeptídeoeraisoladoa partir deaMediterranean Tunicat Aplidium albicans [135-136] .Plitidepsin é eficaz no tratamento de vários tipos de câncer,incluindo melanoma, células pequenas e não pequenaspulmão celular, bexiga, bem como não-Hodgkinlinfomaeagudolinfoblásticoleucemia [137] . Ecteinascidina 743 (79) (ET743;Yondelis ™) foi isolado da ascídiaEcteinascidia corneto e usado como umagente anticâncer [138] . Espisulosina (80), isoladaa partir do molusco marinho Spisula polynyma,exibiu atividade seletiva substancial contracélulas tumorais em comparação com células normais [139] .Criptoficina (81) reconhece tumor cancerígenocélulas, mesmo aquelas de “tumores sólidos”, como aqueles emcérebro, cólon, ovário, próstata, pâncreas, pulmãoe câncer de mama e pode destruir as células detumores multirresistentes a medicamentos (MDR) [140] .OONOHNONHOH OOOOHNNOONOONOONNOOOHOOONHOOHHHHHOSNONHONOONOONSNH(78)(79)(80)Pumage188ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


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OOHNClOONHOOOOProdutos naturais de algas marinhas: verdes,algas marrons e vermelhas foram intensamenteavaliados quanto a seus antibacterianos e antifúngicosAtividades. A alga marrom, Dictyota dichotomaproporcionou diterpenos,, dictiólidos A (82), 4-acetoxidictilolactona (83) dictiólidos B (84) enordictolídeo (85) que exibe antitumoratividades [141] . Outro exemplo é crenuladial (86),isolado do alge marrom. Dilophus ligatusque exibiu atividade antimicrobiana contraStaphylcoccus aureus, Micrococcus luteus eAeromonas hydrophyla [142] .OOOHCOAcOOOOAcOOOOOOHOHOAcAlgas vermelhas, em particular o gênero Laurencia(Rhodophyta), são fonte de halogenadossesquiterpenos e diterpenos. Além disso, estegênero é único na produção de acetogeninas C15,por exemplo, aqueles constituintes que possuem umterminal enyne como (87) [143] Tem havidomuitos chamigrenes (88) que foramisolado do gênero Laurencia [144] .OOHHHClBrClBr(88)5β-dimetilciclohexano (89) que são cíclicosmonoterpenos poli-halogenados isolados dea alga vermelha chilena Plocamium cartilagineumEstes compostos apresentam atividade inseticidacontra a cigarrinha Aster, Macrostelesfascifrons [145].De outrosexemplosincluirlaurepinnacin, um éter cíclico acetilênico dea alga vermelha Laurencia pinnata Yamada, e(81)(82)(83)(84)(85)(86)(87)UMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Pumage189


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Z ) laureatina (90) da alga vermelha L. nipponicaYamada. Todos eles se mostraram poderososatividade inseticida contra a larva do mosquito, C.Pipiens [146] .OBrClOBrBrOProdutos naturais de esponjas marinhas: o primeiro composto biologicamente ativo descoberto de marinhasa fonte da esponja é relatada no isolamento e identificação de espongouridina (91) e espongotimidina(92) da esponja caribenha Cryptotheca crypta, que possui atividade antiviral e a síntese deanálogos estruturais levaram ao desenvolvimento de citosina arabinósido (Ara-C) como um agente anticâncer,junto com (Ara-A) como um agente antiviral [147] . A classe briologs (93) de derivados sintéticos, derivadosda briostatina 1 (94) um composto antineoplásico isolado do briozoário, Bulgula neritina usado comoum fármaco anti-Alzheimer [148-149] . Halichondrin B (95) foi isolado da esponja Halichondria okadai,usado para o tratamento de carcinoma de mama [150] .OHONNHHOOHOOOHONNHHOOHOO(89)(90)(91)(92)(93)(94)Pumage190ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


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OOOOOOOOOOOOOOHOHOHOOHHHHHHHHPROCESSO DE DESCOBERTA DE DROGAS DE NATURALPRODUTOS PRO’S E CON’S:O desenvolvimento de drogas a partir dos recursos naturaistem alguns prós e contras são os seguintes:PRÓS1. Os produtos naturais são muito numerososcom uma excelente diversidade química.2. Os produtos naturais são “naturalmente bioativos”.Eles vêm de organismos vivos e têmfoi adaptado para desempenhar um papel biológico.3. Histórico de uso de longo prazo.4. Maior aceitação do público.5. As limitações da molécula original podem sersuperar se os recursos naturais servirem comoponto de partida, pois tem uma promessa bilateral deentregando o isolado original como um candidatoou o desenvolvimento de uma molécula semi-sintética.CONTRAS1. As escolhas a serem feitas entre o cruextratos, frações e compostos puros paraatriagem farmacológicasão muito difíceis.2. Concentração de compostos ativos em umfração ou em um extrato é desconhecido.3. Interferências biológicas ocorrem entre NPe testes de triagem baseados em enzimas.4. NP são frequentemente quimicamente complexos paraquímicos medicinais.5. O acesso à biodiversidade é consideradocomplexo, muito caro, com incerteza eproblemas difíceis de reabastecimento.6. A convenção sobre biodiversidade reconheceacesso da biodiversidade a todos. Mas emprática, é difícil encontrar o escritório certo oucentro administrativo que tem o legalmandato para lidar com essas questões.7. Os direitos inerentes aos produtos naturais sãosensato e complexo.8. Difícil de patentear NP.9. Abandono mais longo e etapas de isolamento10. Quando isolamos um produto ativo, hemiderivados sintéticos ou sintéticos destecomposto tem que ser feito para melhoraratividade e obter estrutura quantitativainformações de relacionamento de atividade.11. Omedicamentodescobertaeeventuala comercialização pressionaria orecursos substancialmente e pode levar apreocupações ambientais indesejáveis ​​[151-152].ABORDAGENS DE DESCOBERTA DE PRODUTOS NATURAISA triagem de extratos de produtos naturais écomplicado devido à presença de fluorescentesou compostos insolúveis. Avanços na detecçãotecnologias e novos ensaios de triagem têm(95)UMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Pumage191


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superar muitos desses desafios. Seguindosão as abordagens para a descoberta de medicamentos:1. ENSAIOS BASEADOS EM CÉLULASEles são geralmente preferidos na descoberta de medicamentosporque a avaliação do molecularas interações ocorrem dentro do contexto de uma vidaambiente celular. Além disso, informaçõessobre a penetração da droga é obtido desde o início.No entanto, as atividades baseadas em células são mais variáveise menos sensível, e pode ser mais recursointensivo devido ao extenso desenvolvimento do ensaioTempo. Ensaios baseados em células podem ser de crescimento simplesensaios de inibição medindo o efeito decompostos no crescimento celular. Esses ensaios usammétodo espectrofotométrico ou turbidimétrico paradetecção de atividade. Outros ensaios baseados em células quesão frequentemente usados ​​na descoberta de produtos naturaissão aqueles que medem a ativação de genesa montante das funções celulares, como a proliferaçãoe diferenciação [153-154]2. ENSAIOS BIOQUÍMICOSOs ensaios bioquímicos têm as vantagens defornecendo informações específicas do alvo. Um dosnovos ensaios bioquímicos são capilarestécnica de eletroforese (CE) usada para odetecção de atividade funcional de compostos comobem como suas forças de ligação relativas em produtos crusextratos mesmo na presença de interferências.Esta abordagem usa mediada eletroforesemicro-análise (EMMA) que incorpora laser-detecção de fluorescência induzida para máximodetecção [155-156] .3. DESCOBERTA DE DROGAS MAIS RECENTEEmbora os ensaios de bioatividade sejam mais comumenteempregada para identificar estruturas de liderança, mais recentesmétodos de triagem estão sendo desenvolvidos, os quaisnão dependem necessariamente de uma inicialcompreensão da bioatividade. Uma exibição virtualabordagem usada em combinação com HTS temprovou ser eficaz na busca deinibidores da neuraminidase (NA) para vírus influenzaA e B. A combinação de triagem virtualcom o HTS não só economiza tempo, mas também dinheiro [157] .Outra identificação de chumbo não baseada em atividademétodos têm utilizado estudos genéticos devias biossintéticas do produto natural.Tricamida (96) um peptídeo cíclico produzido por umcluster de genes biossintéticos no genoma doglobal, cianobactéria marinha formadora de floraçãoTrichodesmium erythraeum [158] . Da mesma forma, ECO-02301 (97) um metabólito secundário antifúngico,foi descoberto com sucesso por um genômicoabordagem. Outro exemplo é E-837 (98a), E-492 (98b), E-975 (98c). Outroexemploéaspoquinolonas AD (99), quatro quinolin-Alcalóides 2-um, foram produzidos a partir de Aspergillusnidulans HKI pela combinação de genômica eabordagens de triagem analítica [159] .O benefício dos produtos naturais é que seusfontes biológicas estão provavelmente disponíveis e podemser empregado para a produção. Com recenteavanços no sequenciamento do genoma completo, também éprovável que o genoma da fonte biológicaem si pode ser sequenciado. Aumentando o conhecimentodos caminhos e desenvolvimentos em genéticae o sequenciamento está se tornando cada vez maispossível manipular essas vias paragerar um novo conjunto de biologicamente ativomoléculas que são semelhantes ao paicomposto. A combinação de biológicosmodificações no caminho para projetar um novo design naturalprodutos desenvolvidos por caminhos racionais sãodescrito como biossíntese combinatória [160] .Pumage192ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


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SNONHOCOOHONHOHNOHNNHNONOHNNHH 2 NHNONHHOSNHNOTricamida (96)OOHOHHOCH 3OOH OHONHOOHOOHOHOHOHOHOHOHOH OHNH 2H 3 CCH 3CH 3OOOHH 3 CH 3 COHCH 3OHCH 3ROHE-837, R = HE-492, R = CH 3E-975, R = C 2 H 5(97)(98)UMAnees ASiddiqvocêietaeu; Roleof Numatural Prodvocêcestá emDrugDiscoveryProceWLCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.Pumage193


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Aspoquinolona AAtualmente, todos os ensaios bioquímicos e baseados em célulassão passíveis de triagem de produtos naturais coma possível exceção de triagem de alto conteúdo(HCS) método. HCS utiliza matriz de células etecnologia de imagem de fluorescência automatizada,e pode fornecer espaciais e temporaisinformações no contexto da estrutura eintegridade funcional de cada célula individual. No vastomaioria da descoberta de produtos naturais industriaisprogramas,compostoscomdesejávelcaracterísticas (hits) são identificados por bioatividadeensaios. Juntamente com métodos de fracionamento,os compostos bioativos purificados são o resultado.


TÉCNICAS ANALÍTICAS: SUPERANDO OBSTÁCULOS DA DESCOBERTA DE MEDICAMENTOS DE PRODUTOS NATURAIS

PROCESSO

O produto natural de interesse deve ser extraído da fonte, concentrado, fracionado epurificado, produzindo essencialmente um único biologicamente composto ativo, para ser um potencial líder de droga.

Historicamente, este processo sofreu de três principais obstáculos. O primeiro é identificar rapidamente compostos, um processo conhecido como “desreplicação”.Esta etapa foi muito facilitada poravanços em alto desempenho diretamente acoplado espectrômetro de massa de cromatografia líquida (LC-MS) sistemas e produtos naturais pesquisáveis bancos de dados de computador. O mais geral deles métodos conhecidos como ionização por electrospray (ESI)e ionização de pressão atmosférica (API), pode gerar os íons essenciais para a massa análise espectrométrica para mais de 90% deanalitos, variando de aminoácidos a proteínase ácidos nucleicos. Correlação de ambos dados de peso e absorção de UV com dados conhecidos compostos por pesquisa de banco de dados é normalmente suficiente para classificar conjuntos de compostos, e reduz o tempo necessário para desreplicação para umquestão de horas versus dias ou semanas anteriormente [161-162] .O segundo grande obstáculo no processo é o determinação estrutural de novas entidades moleculares(NME), mas foi revolucionado poravançosnoespectroscópicotécnicas,particularmente espectrometria de massa e altaresolução de ressonância magnética nuclear (RMN).A sensibilidade é aumentada nessas técnicase assim a amostra pode ser trabalhada em menos de ummiligrama para determinar a estrutura. Um dosa mais poderosa dessas técnicas é Fouriermassa de ressonância cíclotron de íon de transformaçãoespectrometria (FT-ICR / MS), que é capaz demedir a massa molecular com excepcionalprecisão. Combinando as ferramentas de alta resoluçãoespectrometria de massa com RMN bidimensionalespectroscopia permite a determinação da estrutura paraser realizado em sub-miligrama ou miligramaquantidades de um composto em questão de horas oudias, em vez de semanas ou meses. Apesar dedeterminação de estruturas complexas é tecnicamentedesafiador, não é mais um grande impasse noprocesso de descoberta de medicamentos. Nos casos em queo perfil de atividade biológica atende aos critérios parapotência e seletividade, estudos preliminares de SAR(99)Pumage194


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são conduzidos e o processo é ampliado [163-164] .O terceiro desafio que continua a impactara descoberta de medicamentos de produtos naturais é o isolamentoe purificação dos princípios ativos de ummatriz complexa. Enquanto avança na separaçãotecnologia, como líquido de alto desempenhocromatografia (HPLC), fluido supercríticocromatografia(SFC),ecapilara eletroforese melhorou o poder de resolução,a etapa de purificação no processo é muitas vezes a taxalimitante. Este desafio é duplo. Deve-se primeiro correlacionar o sinal biológico de interesse com ocomposto (s) responsável (is) e, em seguida, concebermétodos de separação preparativos para produzirquantidades do material puro para maispesquisar. O paradigma geral para bioensaiosa purificação guiada é mostrada na Figura 2.A progressão depende de quantos”Ciclos” de fracionamento e bioensaio sãoobrigatório. Nesses casos, quando o bioensaioo tempo de resposta é longo, o atraso pode ser umlimitação prática. Abordagens inovadoras têmagora foi avançado para identificar ativoscomponentes em misturas em virtude de seu alvoafinidade de ligação. Uma abordagem é a afinidade frontalCromatografia (FAC), que foiempregado para simplificar a deconvolução deatividades em extratos de produtos naturais. Na FAC, oalvo é imobilizado em uma coluna e omistura é continuamente infundida através dosistema. Os compostos com maior afinidadepois o alvo terá o mais longo”avanço”vezes.Recentemente,NMRespectroscopia tem sido muito eficaz emidentificar ligantes ativos em um produto naturalmistura por meio de transferência de saturaçãoAbordagens de diferença (STD). Ao contrário do sintéticocompostos, o fornecimento de produtos naturais pode serinicialmente limitado, devido às limitações de fornecimento ou aimpraticabilidade da síntese. Este “problema de abastecimento” éparticularmente crítico para organismos de origem, comoinvertebrados marinhos ou plantas raras. Contudo,produtos microbianos, bem como muitos derivados de plantasagentes, são passíveis de cultura em umProduçãoescala.Mais importante,sintéticometodologias continuam a ser desenvolvidas parasíntese em grande escala de produtos altamente complexos[165] .EXTRATO EM BRUTOFRAÇÕESReciclarATIVOATIVOATIVOATIVOATIVOATIVOPUROCOMPOSTOFracionado por cromatografiaFrações de testeAnalise para pureza


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NOVAS TENDÊNCIAS NO CAMPO DE MEDICAMENTOS DE PRODUTOS NATURAISDESCOBERTAOs processos de descoberta de drogas naturaisprodutos foram modificados por alguns novosavanços:1. O SepBox da Sepiatec Company épermitindo fazer o isolamento automático. Esseaparelho é capaz de preparar purocompostos de um extrato bruto porextrato de HPLC preparativo por HPLC iterativo.2. NMR avançou com um impressionanteaumentar a sensibilidade com campos altos (900 MHz),capilar-NMR, sondas criogênicas, LC-NMR.É possível, em teoria, fazer a triagem em um NMRtubo proteínas ligantes interações.3. Após a separação por HPLC com Kiadis Companydispositivo, multi farmacológico on-linedetecções são hoje possíveis, o que permitelinhas de bioensaio de fluxo paralelo para biológicosatividade,seletividadeanálisesedados espectrométricos a fim de obterinformações estruturais.4. O progresso na metabolômica logo permitiráprever a composição química de umextrato de planta através do genoma,transcriptoma e proteoma (enzimas)dados [166-167] .C ONCLUSÕESProdutos naturais como blocos de construção parabibliotecas, em vez de ver os produtos naturais como umestar sozinhoabordagemdistintoa partir desíntese combinatória, agora é muito maiseficaz para implementar estratégias que combinamambas as abordagens. Em vários princípios, parecea diversidade molecular única de produtos naturaispode ser aproveitado no projeto de combinaçãobibliotecas. A biblioteca orientada para o objetivo ou focadaabordagem procura elaborarmodificações em um bioativo natural existenteandaime de produto em padrões analógicos,forma sistemática, a fim de melhorar suaatividade biológica inerente ou propriedades semelhantes a drogas.Atualmente, o mecanismo de descoberta de drogas opera emum ritmo acelerado em comparação com a épocaem que os produtos naturais eram preeminentesfontes de indicações de drogas, várias abordagensforam desenvolvidos para capturar seus intrínsecosvalor. Os avanços essenciais na separaçãoe as tecnologias de determinação de estrutura têmreduziu os obstáculos inerentes às misturas de triagemde moléculas estruturalmente complexas. oconfluência dessas tecnologias com os avançosem genômica, engenharia metabólica esíntese química oferece o novo método ao longocom as tecnologias para explorar o notáveldiversidade química das ‘pequenas moléculas’ da natureza ema busca por novos medicamentos.R EFERÊNCIAS1) Bruno David. Descoberta de drogas, naturalSubstâncias e Indústria Farmacêutica. 11 thLivro de Procedimentos do Simpósio NAPRECA,Antananarivo Madagascar. 2005, pp 27-34.2) Harvey A L. Produtos naturais na descoberta de drogashoje. Drug Discov Today 2008; 13: 894.3) Sneader W. Drug Prototypes and theirExploração Wiley, Reino Unido, 1996.4) Butler MS. O papel da química do produto naturalna descoberta de drogas J Nat Prod 2004; 67: 2141-2153.5) Koehn FE, Carter GT. O papel em evolução do naturaldescoberta de medicamentos. Nat Rev 2005; 4: 206-2206) Produtos naturais da Butler MS para drogas: naturaiscompostos derivados de produtos em ensaios clínicos.Nat. Prod. Rep. 2005, 22: 162-195.Pumage196ReviewPaperCoberto em Scopus & Embase, ElsevierInt. J. Drug Dev. & Res., Abril – junho de 2014, 6 (2): 172-204© 2014 Anees A. Siddiqui et al, editora e licenciada IYPF. Este é um artigo de acesso aberto que permite irrestritouso não comercial, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


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Chapter 1 

An Introductory Chapter: Secondary Metabolites 

Durairaj Thirumurugan, Alagappan Cholarajan, 

Durairaj Thirumurugan, Alagappan Cholarajan,  

Suresh S.S. Raja and Ramasamy Vijayakumar 

Suresh S.S. Raja and Ramasamy Vijayakumar 

Additional information is available at the end of the chapter 

Additional information is available at the end of the chapter 

http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.79766 

1. Introduction 

The metabolism can be defined as the sum of all the biochemical reactions carried out by  an organism. Metabolites are the intermediates and products of metabolism and are usually  restricted to small molecules. The term “secondary” introduced by A. Kossel in 1891 implies  that while primary metabolites are present in every living cell capable of dividing, the sec 

ondary metabolites are present only incidentally and are not of paramount significance for  organism’s life. Though secondary metabolites are derived from primary metabolism, they  do not make up basic molecular skeleton of the organism. Its absence does not immediately  curtail the life of an organism, a feature contrary to primary metabolite, but survival of the  organism is impaired to a larger extent. Its presence and synthesis are observed in ecologi 

cally disadvantaged species within a phylogenetic group [1]. 

The difference between primary and secondary metabolite is ambiguous since many of the  intermediates in primary metabolism is overlapping with the intermediates of secondary  metabolites [2]. Amino acids though considered a product of primary metabolite are definitely  secondary metabolite too. Contrary to the observation that sterols are secondary metabolites  that are indispensable part of many structural framework of a cell. The mosaic nature of an  intermediate indicates common biochemical pathway being shared by primary and second 

ary metabolism [3]. The secondary metabolites serve as a buffering zone into which excess C  and N can be shunted into to form inactive part of primary metabolism. The stored C and N  can revert back to primary metabolite by the metabolic disintegration of secondary metabolite  when on demand. There is dynamism and a delicate balance between the activities of the pri 

mary and secondary metabolism (Figure 1) being influenced by growth, tissue differentiation  and development of the cell or body, and also external pressures [4]. 

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Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.  

distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

4 Secondary Metabolites – Sources and Applications

Figure 1. Schematic diagram representing integration of primary and secondary metabolism. 

Hence, secondary metabolites or natural products can be defined as a heterogeneous group  of natural metabolic products that are not essential for vegetative growth of the producing  organisms, but they are considered differentiation compounds conferring adaptive roles, for  example, by functioning as defense compounds or signaling molecules in ecological interac 

tions, symbiosis, metal transport, competition, and so on [5]. The multitude of secondary  metabolite secretions is harvested by human kind to improve their health (antibiotics, enzyme  inhibitors, immunomodulators, antitumor agents, and growth promoters of animals and  plants), widen the pyramid of healthy nutrition (pigments and nutraceuticals), enhancing  agricultural productivity (pesticides, insecticides, effectors of ecological competition and  symbiosis and pheromones), and hence impacting economics our society in a certain positive  way. They are a source of antibiotics. 

2. Classification of secondary metabolites 

Over 2,140,000 secondary metabolites are known and are commonly classified according to  their vast diversity in structure, function, and biosynthesis. There are five main classes of  secondary metabolites such as terpenoids and steroids, fatty acid-derived substances and  polyketides, alkaloids, nonribosomal polypeptides, and enzyme cofactors [6]. 

2.1. Terpenoids and steroids 

They are major group of substances derived biosynthetically from isopentenyl diphosphate.  Currently, over 35,000 known terpenoid and steroid compounds are identified. Terpenoids  

An Introductory Chapter: Secondary Metabolites 

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have different variety of unrelated structures, while steroids have a common tetracyclic carbon  skeleton and are modified terpenoids that are biosynthesized from the triterpene lanosterol. 

2.2. Alkaloids 

There are over 12,000 known compounds of alkaloids, and their basic structures consist of  basic amine group and are derived biosynthetically from amino acids. 

2.3. Fatty acid-derived substances and polyketides 

Around 10,000 compounds are identified and are biosynthesized from simple acyl precursors  such as propionyl CoA, acetyl CoA, and methylmalonyl CoA. 

2.4. Nonribosomal polypeptides 

These amino acids derived compounds are biologically synthesized by a multifunctional  enzyme complex without direct RNA transcription. 

2.5. Enzyme cofactors 

Enzyme cofactors are nonprotein, low-molecular enzyme component [6]. 

3. Functions of secondary metabolites 

The major functions of the secondary metabolites including antibiotics are: 

(i) competitive weapons against other livings such as animals, plants, insects, and  microorganisms 

(ii) metal transporting agents 

(iii) agents for symbiotic relation with other organisms 

(iv) reproductive agent and 

(v) differentiation effectors 

(vi) agents of communication between organisms 

The other functions include interference in spore formation (not obligatory) and germination  [5]. Predominantly, the secondary metabolites are used for variety of biological activities like  antimicrobial and antiparasitic agents, enzyme inhibitors and antitumor agent, immunosup pressive agents, etc. [7]. 

4. Sources of secondary metabolites 

The major sources of secondary metabolites are plants (80% of secondary metabolite), bacte ria, fungi, and many marine organisms (sponges, tunicates, corals, and snails) (Table 1) [8]. 

6 Secondary Metabolites – Sources and Applications

Source All known  compounds 

Bioactives Antibiotics 

Natural products Over one million 200,000–250,000 25,000–30,000 Plant kingdom 600,000–700,000 150,000–200,000 ~25,000 Microbes Over 50,000 22,000–23,000 ~17,000 Algae, lichens 3000–5000 1500–2000 ~1000 Higher plants 500,000–600,000 ~100,000 10,000–12,000 Animal kingdom 300,000–400,000 50,000–100,000 ~5000 Protozoa Several hundreds 100–200 ~50 Invertebrates ~100,000 NA ~500 Marine animals 20,000–25,000 7000–8000 3000–4000 Insects/ worms/ etc. 8000–10,000 800–1000 150–200 Vertebrates (mammals, fishes, amphibians, etc.) 200,000–250,000 50,000–70,000 ~1000 

NA – Data Not Available. 

Source: Bérdy [8]. 

Table 1. Approximate number of known natural metabolites. 

4.1. Secondary metabolites of plants 

Plant secondary metabolites represent highly economically valuable products. These are used  as high value chemicals such as drugs, flavors, fragrances, insecticides, dyes, etc. Plants are  rich in a wide variety of secondary metabolites, such as tannins, terpenoids, alkaloids, and  flavonoids, which have been found to have in vitro antimicrobial properties. Plants have an  almost limitless ability to synthesize aromatic substances, most of which are phenols or their  oxygen-substituted derivatives [9]. About 25,000 terpenoids are known as secondary com 

pounds and are derived from the five-carbon precursor isopentenyl diphosphate (IPP). In  total, around 12,000 known alkaloids are identified, and they possess one or more nitrogen  atoms which are biosynthesized from amino acids. The 8000 known phenolic compounds  are synthesized either through the shikimic acid pathway or through the malonate/acetate  pathway [10]. 

Many alkaloids are used in medicine, usually in the form of salts. Some examples include  vinblastine which has antitumor properties [11]; quinine which has antipyretics and antima larial properties [12]; and reserpine which can be used to treat high blood pressure. Alkaloids  are regarded as reserve materials for protein synthesis, as protective substances discouraging  animal or insect attacks, and as plant stimulants or regulators or simply as detoxification  products. Alkaloids currently in clinical use include the analgesics morphine and codeine, the  anticancer agent vinblastine, the gout suppressant colchicine, the muscle relaxant tubocura rine, the antiarrhythmic ajmalicine, the antibiotic sanguinarine, and the sedative scopolamine. 

In vitro studies have shown that natural phenols have antimicrobial [13], antiviral [14], anti inflammatory [15], and vasodilatory actions [16]. It protects the plant against adverse factors  

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which threaten its survival in an unfavorable environment, such as drought, physical damage  or infections. Resistance of plants to UV radiations is due to the phenolic compounds espe cially the phenylpropanoids present in them [17]. Phenolic compounds act as antioxidants  protecting cells from oxidative stress scavenging of free radicals by hydrogen atom donation.  The action of phenolic as neuroprotective [18], fungicidal [19], bactericidal [20] compounds  and their anti-atherosclerosis [21] effects, and anticancer [22] activity is well documented. 

Terpenoids are commercially important fragrance and flavoring agents [23]. Prenol and  α-bisabolol are used in fragrance due to fruity odor and sweet floral aroma, respectively.  Mono and sesqui terpenes are basis of natural perfumes and also of spices and flavorings in  the food industry. The roles of terpenoids as pharmaceutical agents with activities such as  antibacterial and antineoplastic are still under investigation. There are examples of diterpenes  that exhibited in vitro cytotoxic, antitumor, and antimicrobial activities. Terpenes are vital for  life in most organisms exerting metabolic control and mediating inter and intra species inter actions, for example, manufacture compounds in response to herbivory or stress factors, and  it has also been shown that flowers can emit terpenoids to attract pollinating insects and even  attract beneficial mites, which feed on herbivorous insects. Cheng et al. [24] have reported  that terpenes may act as chemical messengers influencing the expression of genes involved in  plant defensive functions or influence gene expression of neighboring plants. Other second 

ary metabolite of plant origin and their functions is given in Table 2 [25]. 4.2. Production of secondary metabolites from plants 

4.2.1. Conventional 

The conventional method of secondary metabolite production relies on extraction of metabo lite, not production, from the tissues of plant by different phytochemical procedures like  solvent, steam, and supercritical extraction. The recent developments in biotechnological  methods like plant tissue culture, enzyme and fermentation technology have facilitated  in vitro synthesis and production of plant secondary metabolites. The major processes include: 

4.2.2. Immobilization 

Cell or biocatalysts are confined within a matrix by entrapment, adsorption or covalent  linkage. On addition of suitable substrate and provision on optimum physico chemical parameters, the desired secondary metabolites are synthesized. Immobilization with suitable  bioreactor system provides several advantages, such as continuous process operation, but for  the development of an immobilized plant cell culture process, natural or artificially induced  secretion of the accumulated product into the surrounding medium is necessary. 

4.2.3. In vitro tissue, organ, and cell culture 

Plant cell and tissue cultures can be established routinely under sterile conditions from  explants, such as plant leaves, stems, roots, meristems, etc., both for multiplication and extrac tion of secondary metabolites. Shoot, root, callus, cell suspension, and hairy root culture are  used to synthesize metabolite of interest. Metabolites which are localized in multiple tissues  

8 Secondary Metabolites – Sources and Applications

S. No. Secondary metabolites Biological activity 1. Pyrethrins Insecticidal 2. Nicotine Insecticidal 3. Rotenoids Insecticidal 4. Azadirachtin Insecticidal 5. Phytoecdysones Insecticidal 6. Baccharine Antineoplastic 7. Bruceantine Antineoplastic 8. Gsaline Antineoplastic 9. 3-Doxycolchicine Antineoplastic 10. Ellipticine Antineoplastic 11. 9-methoxyellipticine Antineoplastic 12. Fagaronive Antineoplastic 13. Tlarringtovinl Antineoplastic 14. Jandicine N-oxide Antineoplastic 15. Maytansive Antineoplastic 16. Podophyllotoxin Antineoplastic 17. Taxol Antineoplastic 18. Thalicarpine Antineoplastic 19. Tripdiolide Antineoplastic 20. Vinblastin Antineoplastic 21. Quinine Antimalarial 22. Digoxin Cardiac tonic 23. Diosgunin Antifertility 24. Morphine Analgesic 25. Thebaine Source of codeine 26. Suolpolanine Antihypertension 27. Alropine Muscle relaxant 28. Codeine Analgesic 29. Shikonin Dye, pharmaceutical 30. Anthroquinones Dye, laxative 31. Rosamarinic acid Spice, antioxidant, perfume 32. Jasmini Sweetner 33. Stevioside Saffron 34. Croun Chili 

An Introductory Chapter: Secondary Metabolites 

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S. No. Secondary metabolites Biological activity 35. Capsacin Vanilla 

36. Vanillin Rubber 

37. Gutla percha Essential oils 

38. Terpendids Spasmolytic 

39. Papaverive Hypertensive 

40. Ajmalicive Stimulant 

41. Caffeine Antispasmadic 

42. Birberine NA 

NA – Not Assessed. 

Source: Ramawat and Merillon [25]. 

Table 2. Biological activities of some secondary metabolites of plants. 

can be synthesized through unorganized callus or suspension cultures. But when the metabo lite of interest is restricted to specialized part or glands in host plant, differentiated microplant or organ culture is the method of choice. Saponins from ginseng are produced in its roots,  and hence in vitro root culture is preferred for saponin synthesis. Similarly, antidepressant  hypericin and hyperforin are localized in foliar glands of Hypericum perforatum, which have  not been synthesized from undifferentiated cells [26]. 

The quantum of secondary metabolite production in cell cultures can be enhanced by treating  plant cells with biotic and/or abiotic elicitors. Methyl jasmonate, fungal carbohydrates, and  yeast extract are the commonly used elicitors. Methyl jasmonate is an established and effec tive elicitor used in the production of taxol from Taxus chinensis [27] and ginsenoside from  Panax ginseng [28–32]. The most recently evolved and designed metabolic engineering can be  employed to improve the productivity. 

The production of metabolites through hairy root system based on inoculation with Agrobacte rium  rhizogenes has garnered much attention of late. The quality and quantity of secondary metabolite  by hairy root systems is same or even better than the synthesis by intact host plant root [33].  In addition, stable genetic make up, instant growth in plant tissue culture media san phytohor 

mones provides additional scope for biochemical studies. Root tips infected with A. rhizogenes are  grown on tissue culture media [Murashige and Skoog’s (MS) Gamborg’s B5 or SH media] lacking  phytohormones. Srivastava and Srivastava [34] have recently summarized the attempts to adapt  bioreactor design to hairy root cultures; stirred tank, airlift, bubble columns, connective flow, tur 

bine blade, rotating drum, as well as different gas phase reactors have all been used successfully.  Genetic manipulation in hairy root culture for secondary metabolite production is being tried out.  The established roots are screened for higher growth and production of metabolites. Transgenic  hairy roots generated though Agrobacterium rhizogenes have not only paved way for plantlet gen 

eration but also for synthesis of desired product through transgenic hairy root cultures. 

10 Secondary Metabolites – Sources and Applications

4.3. Secondary metabolites of microorganisms 

Microbial secondary metabolites are low molecular mass products with unusual structures.  The structurally diverse metabolites show a variety of biological activities like antimicrobial  agents, inhibitors of enzymes and antitumors, immune-suppressives and antiparasitic agents  [7], plant growth stimulators, herbicides, insecticides, antihelmintics, etc. They are produced  during the late growth phase of the microorganisms. The secondary metabolite production is  controlled by special regulatory mechanisms in microorganisms, as their production is gener 

ally repressed in logarithmic phase and depressed in stationary growth phases. The microbial  secondary metabolites have distinctive molecular skeleton which is not found in the chemical  libraries and about 40% of the microbial metabolites cannot be chemically synthesized [35]. 

4.3.1. Features of microbial secondary metabolites 

• The principle and process of natural fermentation product synthesis can be successfully  scaled up and employed to maximize its application in the field of medicine, agriculture,  food, and environment. 

• The metabolite can serve as a starting material for deriving a product of interest, extended  further through chemical or biological transformation. 

• New analog or templates in which secondary metabolite serve as lead compounds will lead  discovery and design of new drugs. 

4.4. Applications of microbial secondary metabolites 

4.4.1. Antibiotics 

The discovery of penicillin initiated the researchers for the exploitation of microorganisms for  secondary metabolite production, which revolutionized the field of microbiology [5]. With the  advent of new screening and isolation techniques, a variety of β-lactam-containing molecules  [36] and other types of antibiotics have been identified. About 6000 antibiotics have been  described, 4000 from actinobacteria (Table 3). In the prokaryotic group, unicellular bacteria  Bacillus (Table 3) and Pseudomonas (Table 3) species are the most recurrent antibiotic produc 

ers. Likewise in eukaryotes, fungi are dominant antibiotic producers next to plants (Table 3).  In the recent years, myxobacteria and cyanobacteria species have joined these distinguished  organisms as productive species. 

The pharmaceutical product, especially anti-infective derivatives comprise 62% antibacteri als, 13% sera, immunoglobulins, and vaccines, 12% anti-HIV antivirals, 7% antifungals, and  6% nonHIV antivirals. There are over 160 antibiotics. Streptomyces hygroscopicus with over  200 antibiotics, Streptomyces griseus with 40 antibiotics, and Bacillus subtilis with over 60 com pounds are the major contributors to the antibiotic market [7]. 

4.4.2. Antitumor agents 

Natural product and its derivatives account for more than 60% of anticancer formula tions. Actinobacteria derived antineoplastic molecules currently in use are actinomycin D,  

Name of secondary metabolites Source of secondary  metabolites 

Secondary metabolites of Actinobacteria 

An Introductory Chapter: Secondary Metabolites 

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http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.79766 Biological activities References 

Resistomycin S. corchorusii HIV-1 protease inhibitor Shiono et al. [39] Himalomycins A and B Streptomyces sp. B6921 Antimicrobial Maskey et al. [40] Bonactin Streptomyces sp. BD21–2 Antibacterial Schumacher et al. [41] 

Trioxacarcins S. ochraceus and S.  bottropensis 

Antitumor and antimalarial Maskey et al. [42] 

Chinikomycins A and B Streptomyces sp. Antitumor and antiviral Li et al. [43] Daryamides Streptomyces sp. CNQ-085 Cytotoxic polyketides Asolkar et al. [44] Resistoflavine S. chibaensis Antibacterial Gorajana et al. [45] Chalcomycin A and terpenes Streptomyces sp. M491 Antibacterial Wu et al. [46] 

Napyradiomycin (C-16  stereoisomers) 

S. antimycoticus Antibacterial Motohashi et al. [47] 

Oxohexaene and Cephalaxine Streptomyces sp. RM17;  Streptomyces sp. RM42 

Antibacterial Remya and  Vijayakumar [48] 

Citreamicin θ A, Citreamicin θ B,  and Citreaglycon A 

S. caelestis Antibacterial Liu et al. [49] 

Spiramycin Streptomyces sp. RMS6 Antibacterial Vijayakumar and  Malathi [50] 

N-isopentyltridecanamide Streptomyces labedae ECR  77 

Staurosporine Streptomyces champavatii KV2 

Secondary metabolites of Bacillus spp. 

Antibacterial Thirumurugan et al.  [51] 

Antimicrobial Cholarajan and  Vijayakumar [52] 

Coagulin B. coagulans Bactericidal, Bacteriolytic Le Marrec et al. [53] 

Bacthurucin f4 B. thuringenesis sp. Fungicidal sub sp., kurstaki BUPM4 

Kamoun et al. [54] 

Cerein B. cereus Bactericidal, bacteriolytic Bizani et al. [55] Megacin B. megaterium , Lisboa et al. [56] Thuricin S B. thuringenesis , Chehimi et al. [57] 

Thuricin CD 19 B. thuringenesis DPC6431 B. anthracis 

, Rea et al. [58] 

Halobacillin 5b B. licheniformis Hemolytic, cytotoxic Kalinovskaya et al.  [59] 

Bacillomycin B. amyloliquefacins FZB42, B. subtilis 

Antifungal hemolytic Ramarathnam et al.  [60] 

Bacilysocin B. subtilis Fungicidal, antibacterial Tamehiro et al. [61] 

Bacilysin 1 B. subtilis 168, B. pumilus 

B. amyloliquefaciens 

GSB272 

Antifungal, antibacterial Steinborn et al. [62] 

12 Secondary Metabolites – Sources and Applications

Name of secondary metabolites Source of secondary  metabolites 

Secondary metabolites of Pseudomonas spp. 

Biological activities References 

Pseudomonine P. stutzeri KC Competitive inhibition of  phytopathogens 

Lewis et al. [63] 

Hydrogen cyanide P. pseudoalcaligenes P4 Antifungal Ayyadurai et al. [64] Secondary metabolites of Fungi 

Lovastatin Monascus ruber; Aspergillus terreus 

Enzyme inhibitor Dewick [65] 

Limonene and guaiol Trichoderma viride Antimicrobial Awad et al. [66] Tuberculariols Tubercularia sp. TF5 Anticancer Xu et al. [67] Oxaline Penicillium raistricki Anti-cell proliferation Sumarah et al. [68] 

Benzomalvin C Penicillium raistrickiiPenicillium sp. SC67 

Antimalarial Stierle et al. [69] 

Roquefortine C P. roqueforti; P. crustosum Neurotoxin Kim et al. [70]; Xu  et al. [67] 

Pravastatin Penicillium citrinum Anticholesterolemics Gonzalez et al. [71] 

Table 3. Secondary metabolites produced by microorganisms. 

anthracyclines (daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, pirarubicin, and valrubicin), bleomy cin, mitosanes (mitomycin C), anthracenones (mithramycin, streptozotocin, and pentostatin),  enediynes (calicheamicin), taxol, and epothilones [37]. 

Taxol is the nonactinobacterial molecule derived from plant Taxus brevifolia and endophytic  fungi Taxomyces andreanae and Nodulisporium sylviforme. It interferes with microtubule break down, an essential event leading to cell division, thereby inhibiting rapidly dividing cancer  cells. It is effective against breast and advanced form Kaposi’s sarcoma. It is also found to  exhibit antifungal activity against Pythium, Phytophthora, and Aphanomyces

4.4.3. Pharmacological and nutraceutical agents 

One huge success was the discovery of the fungal statins, including compactin, lovastatin,  pravastatin, and others which act as cholesterol-lowering agents. Lovastatin is produced by A.  terreus. Of great importance in human medicine are the immunosuppressants such as cyclo sporin A, sirolimus (rapamycin), tacrolimus, and mycophenolate mofetil. They are used for  heart, liver, and kidney transplants and were responsible for the establishment of the organ  transplant field. Cyclosporin A is made by the fungus Tolypocladium niveum. Mycophenolate  mofetil is a semisynthetic product of the oldest known antibiotic, mycophenolic acid, and  is also made by a fungus. Sirolimus and tacrolimus are products of streptomycetes [7].  Metabolites of probiotic bacteria are considered as a remedy for controlling weight gain, pre 

venting obesity, increasing satiety, prolonging satiation, reducing food intake, reducing fat  deposition, improving energy metabolism, treating and enhancing insulin sensitivity, and  

An Introductory Chapter: Secondary Metabolites 

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treating obesity. Firmicutes and Bacteroidetes are the dominant beneficial bacteria present in  the normal human gastrointestinal tract, and the latter was reported in lower numbers in  constipation-predominant irritable bowel syndrome patients [38]. Carotenoids of microbial  origin are used as food colorant, fish feeds, nutraceuticals, cosmetics, and antioxidants. Food  colorant widely used is carotene derived from Blakeslea trispora, Dunaliella salina and lycopene  from B. trispora and Streptomyces chrestomyceticus, subsp. rubescens. Astaxanthin produced  from Xanthophyllomyces dendrorhous is an approved fish feed. Astaxanthin, lutein, β-carotene,  zeaxanthin, and canthaxanthin are used as nutraceuticals due to their excellent antioxidant  property. Docosahexaenoic acid (DHA) used in infant formula as nutritional supplements is  derived from microalgae Schizochytrium spp. [7]. 

4.4.4. Enzymes and enzyme inhibitors 

Enzymes produced from microorganism have annual sales of US $ 2.3 billion enzymes that  find application in detergents (34%), foods (27%), agriculture and feeds (16%), textiles (10%),  and leather, chemicals, and pulp and paper (10%). The protease subtilisin used in detergents  has an annual sale of $ 200 million. The other major enzymes include glucose isomerase  (100,000 tons) and penicillin amidase (60,000 tons). Nitrilase (30,000 tons) and phytase are  amounting for $135 million worth of production. Streptomyces glucose isomerase is used to  isomerize D-glucose to D-fructose, to make 15 million tons per year of high fructose corn  syrup, valued at $1 billion [7]. 

The most important enzyme inhibitors are clavulanic acid, synthesized by Streptomyces cla vuligerus, the inhibitor of β-lactamases. Some of the common targets for other inhibitors are  glucosidases, amylases, lipases, proteases, and xanthine oxidase. Amylase inhibitors prevent  absorption of dietary starches into the body, and hence can be used for weight loss [38]. 

4.4.5. Agricultural and animal health products 

Secondary metabolites find wide applications in the field of agriculture and animal health:  kasugamycin and polyoxins are used as biopesticides; Bacillus thuringiensis crystals, nikkomy cin, and spinosyns are used as bioinsecticides; bioherbicides (bialaphos) find application as  bioherbicides; ivermectin and doramectin as antihelmintics and endectocides against worms,  lice, ticks, and mites; ruminant growth promoters in the form of coccidiostats; plant hormones  like gibberellins as growth regulators are the most common application [7]. 

4.5. Production of secondary metabolites from microorganisms 

Secondary metabolites branch out from the pathways of primary metabolism. Commercially,  important secondary and primary metabolic pathways are given in Table 4

4.5.1. Liquid fermentation 

Batch or fed-batch culture in submerged fermentation is employed for production of second ary metabolites. Inoculum is developed after careful strain improvement of producing organ ism. Initially, shake flasks culture is employed, and the culture which are in active growth  

14 Secondary Metabolites – Sources and Applications

S. No. Intermediates from primary  

metabolic pathway 

Secondary metabolites derived 

1. Shikimic acid Ergot alkaloids, antibiotics: candicidin and chloramphenicol 

2. Amino acids Antibiotics: penicillin, cephalosporins and cephamycins, and  gramicidin, immunosuppressive cyclosporine 

3. Acetyl-CoA and other Kreb’s cycle  intermediates 

Antibiotics: erythromycin, antiparasitic avermectin antitumor  doxorubicin, taxol 

4. Sugars Antibiotics: streptomycin and kanamycin. Table 4. Intermediate from primary metabolism and their secondary metabolite derivatives. 

Figure 2. Chemical structures of actinobacterial secondary metabolites. (a) Staurosporine, (b) octa-valinomycin, (c)  methyl-4,8-dimethylundecanate, and (d) N-isopentyltridecanamide from actinobacteria. Source: Cholarajan and  Vijayakumar [52]; Cholarajan [72]; Thirumurugan et al. [73]. 

phase are transferred to a small fermenter and later into a larger fermenter with production  medium. Several parameters, like medium composition, pH, temperature, and agitation and  aeration rate, are controlled. An inducer such as methionine is added to cephalosporin fer mentations, phosphate is restricted in chlortetracycline fermentation, and glucose is avoided  in penicillin or erythromycin fermentation. 

4.5.2. Solid-state fermentation 

Solid-state fermentation, defined as a microbial culture that develops on the surface and at the  interior of a solid matrix and in the absence of free water, holds an important potential for the  production of secondary metabolites. Two types of SSF can be distinguished, depending on  

An Introductory Chapter: Secondary Metabolites 

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the nature of solid phase used [7]: (a) solid culture of one support-substrate phase solid phase  and (b) solid culture of two substrate-support phase solid phase. The advantages of solid state fermentation in relation with submerged fermentation include: energy requirements  of the process are relatively low, since oxygen is transferred directly to the microorganism.  Secondary metabolites are often produced in much higher yields, often in shorter times, and  often sterile conditions are not required [7]. 

It is important here to note our own experience of deriving actinobacterial secondary metabo lite. Actinobacteria from terrestrial and marine habitats were screened for their antimicrobial  activity. The bioactive metabolites were extracted and purified by thin layer and column chro matography, and the structure of the metabolite was elucidated by UV-spectrometry, FT-IR,  mass spectrum analysis, and NMR. The derived metabolites staurosporine, octa-valinomycin,  methyl-4,8-dimethylundecanate, and N-isopentyltridecanamide are known for their biologi cal activity (Figure 2). 

5. Conclusion 

This review emphasizes the importance of secondary metabolites from various sources like  plants, microorganisms including bacteria, actinobacteria, and fungi and its classification,  production and applications in various fields. Since there is a constant and crucial require ment for new pharmaceutical agents to fight cancers, cardiac disorders, pests, cytotoxic, mos quitoes, infectious diseases, and autoimmune disorders of both animals and plants as climate  changes provide conditions favorable to repeated outbreaks of these events. The battle against  any disease is a vibrant symmetry between advances in chemotherapy and natural selection  on infectious or invasive agents. If the scientific community is to put constant importance  in this never ending effort, then new sources of bioactive secondary metabolites with novel  activities must be found. Secondary metabolites are one of their essential means of growth  and defense, and these metabolites are readily available for discovery. Secondary metabolites  with noteworthy biological activity are considered as an alternative to most of the synthetic  drugs and other commercially valuable compounds. 

Author details 

Durairaj Thirumurugan1, Alagappan Cholarajan2, Suresh S.S. Raja3 and  

Ramasamy Vijayakumar3

*Address all correspondence to: rvijayakumar1979@gmail.com 

1 Department of Biotechnology, SRM Institute of Science and Technology, Tamilnadu, India 

2 P.G. Department of Microbiology, Srinivasan College of Arts and Science, Perambalur,  India 

3 Research Department of Microbiology, Bharathidasan University Constituent College,  Perambalur, India 

16 Secondary Metabolites – Sources and Applications

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