Adam Eyre-Walker

 Veja todos os autores e afiliaçõesPNAS 26 de janeiro de 2010 107 (suppl 1) 1752-1756; publicado pela primeira vez em 19 de janeiro de 2010; https://doi.org/10.1073/pnas.0906182107

  1. Editado por Diddahally R. Govindaraju, Escola de Medicina da Universidade de Boston, e aceito pelo Conselho Editorial em 8 de dezembro de 2009 (recebido para revisão em 3 de julho de 2009)

Abstrato

Um modelo é investigado no qual mutações que afetam uma característica complexa (por exemplo, doença cardíaca) também afetam a aptidão porque a característica é um componente da aptidão ou porque as mutações têm efeitos pleiotrópicos na aptidão. O modelo prevê que a variância genética e, portanto, a herdabilidade na característica é contribuída por mutações em baixa frequência na população, a menos que a força média de seleção de mutações que afetam a característica seja muito pequena ou mutações selecionadas fracamente tendem a contribuir de forma desproporcional à característica em comparação com mutações fortemente selecionadas. Além disso, é mostrado que cada mutação rara tende a contribuir mais para a variância do que cada mutação comum. Esses resultados podem explicar por que a maioria dos estudos de associação do genoma não encontraram associações que explicam grande parte da variância. Também é mostrado que a maior parte da variação na aptidão contribuída por novas mutações não sinônimas é causada por mutações em frequência muito baixa na população. Isso implica que a maioria dos SNPs de baixa frequência, que são observados em estudos atuais de ressequenciamento de, por exemplo, 100 cromossomos, provavelmente têm pouco impacto na variação de aptidão ou características. Finalmente, é mostrado que a variância contribuída por uma categoria de mutações (por exemplo, codificação ou regulatória) depende muito da força média da seleção; isso tem implicações para a compreensão de quais tipos de mutações são provavelmente responsáveis ​​pela variação na aptidão e doenças hereditárias. que são observados em estudos atuais de resequenciamento de, por exemplo, 100 cromossomos, provavelmente têm pouco impacto na variação de aptidão ou características. Finalmente, é mostrado que a variância contribuída por uma categoria de mutações (por exemplo, codificação ou regulatória) depende muito da força média da seleção; isso tem implicações para a compreensão de quais tipos de mutações são provavelmente responsáveis ​​pela variação na aptidão e doenças hereditárias. que são observados em estudos atuais de resequenciamento de, por exemplo, 100 cromossomos, provavelmente têm pouco impacto na variação de aptidão ou características. Finalmente, é mostrado que a variância contribuída por uma categoria de mutações (por exemplo, codificação ou regulatória) depende muito da força média da seleção; isso tem implicações para a compreensão de quais tipos de mutações são provavelmente responsáveis ​​pela variação na aptidão e doenças hereditárias.

A maioria dos traços biológicos, e muitos dos caracteres que mais interessam aos humanos, são complexos ou quantitativos por natureza; eles são determinados por muitas mutações em vários loci. Essas características incluem doenças como doenças cardíacas, diabetes tipo II e esquizofrenia, mas também características de interesse comercial e biológico, como produção de leite e tamanho da ninhada.

Por causa das grandes implicações comerciais e de saúde, tem havido considerável interesse em encontrar as mutações e os genes envolvidos em características complexas, particularmente aquelas envolvidas em doenças humanas, tanto para ajudar na previsão de risco quanto para entender melhor a base genética da doença. Este projeto avançou rapidamente em humanos nos últimos anos com a ajuda do projeto HAPMAP ( 1 , 2 ) e estudos de associação do genoma ( 3 ). Até o final de dezembro de 2008, mais de 300 associações foram relatadas em mais de 70 doenças comuns ( 4) Infelizmente, embora esses estudos tenham identificado com sucesso muitas mutações associadas a uma variedade de doenças e características, essas associações explicam muito pouco da variância em cada característica ( ⇓  – 8 ). Um bom exemplo é a altura humana; três estudos separados envolvendo aproximadamente 63.000 indivíduos identificaram 54 marcadores associados à altura, mas, ao todo, eles explicam menos de 10% da variação na altura humana, uma característica que tem uma herdabilidade de 80% (  – 11 ).

Várias explicações diferentes foram oferecidas para explicar por que as associações descobertas por estudos de associação do genoma explicam tão pouco da variação; estes incluíram epistasia, epigenética, associação incompleta e variação estrutural ( 6 , 8 ). Também foi sugerido que variantes raras com efeitos grandes ou moderados podem contribuir com grande parte da variância, e que tais mutações podem ser raras porque têm efeitos deletérios sobre a aptidão ( 8 , 12 , 13 ). Como a pleiotropia parece ser muito comum ( 14), as mutações que afetam uma característica podem estar sujeitas à seleção, seja porque a característica é um componente da aptidão ou porque as mutações têm efeitos pleiotrópicos na aptidão. Como conseqüência, mutações com grandes efeitos na característica podem ser mantidas em baixa frequência por causa de seus efeitos deletérios na aptidão ( 8 , 12 , 13 ). Aqui, exploro um modelo pleiotrópico no qual as mutações afetam tanto a aptidão quanto uma característica ( 15 , 16 ).

Vamos considerar uma população de organismos diplóides sob um modelo de Fisher-Wright com tamanho populacional estacionário. Assumiremos que as mutações são semidominantes e que afetam tanto a aptidão quanto alguns traços de interesse, como o tamanho do corpo; presumimos que a característica não está sujeita à seleção direta, a menos que seja a própria adequação. Vamos supor que todas as mutações sejam deletérias, embora algumas possam ser selecionadas de maneira suficientemente fraca para serem efetivamente neutras; deixar que as aptidões das três genótipos ser 1, 1- s e 1-2 s e os efeitos das mutações no traço ser 0, z , e 2 z . Deixe- z e s ser ligados uns aos outros pelo seguinte modelo:Imagem Embutida

onde S = 4 e s , ε é normalmente distribuído com uma média de zero e um SD de σ, e δ aleatoriamente assume um valor de +1 ou −1 com probabilidade igual. Exemplos da relação são dados na Fig. 1. O parâmetro δ transforma a distribuição de efeitos de modo que as mutações tenham probabilidades iguais de aumentar ou diminuir o traço, a menos que o traço seja adequação, caso em que δ é +1. A força da associação entre os efeitos das mutações na característica e a aptidão depende de dois parâmetros, σ e τ. À medida que σ se torna maior, a dependência diminui. No entanto, este parâmetro acaba por não ser importante em termos de como a variância na característica é distribuída em relação à frequência do alelo (como discutido mais tarde). Em contraste, τ é importante; ele mede como o SD no traço, ou equivalentemente o efeito absoluto médio de uma mutação no traço, aumenta com a força da seleção. Se τ for 1, esse aumento é linear; portanto, uma mutação que tem um efeito 10 vezes maior na aptidão também, em média, tem um efeito 10 vezes maior na característica. Se τ for 0, os efeitos de uma mutação sobre o traço e a aptidão são independentes.

Figura 1.

Figura 1.

A relação entre característica e aptidão, assumindo que a distribuição de aptidão é uma distribuição Γ (β = 0,20 e Gráfico= 3.000) para diferentes valores de t e σ.

Assumimos que S é distribuído por Γ:Imagem Embutida

onde β é o parâmetro de forma e Gráficoé a força média de seleção.

Se assumirmos a recombinação livre e que os efeitos das mutações se combinam aditivamente, podemos escrever uma expressão para a variância genética aditiva contribuída pelas mutações em função de sua frequência na população, x , como:Imagem Embutida

onde Gráficoestá a distribuição de ε,Imagem Embutida

eImagem Embutida

H (S, x) é o tempo que uma nova mutação de força seletiva S gasta em uma frequência x ( 17 ) e U (z, x) é a variância na característica contribuída por uma mutação de efeito z na frequência x . Eq. 3 leva em consideração mutação, seleção e deriva genética. Pode ser resolvido para produzir o seguinte:Imagem Embutida

onde Zeta é a função Hurwitz Zeta e θ é 4 e u . É útil saber, para traçar a Eq. 6 , a densidade da variância em função do log 10 da frequência do alelo; isto é Gráfico, onde y é log 10 ( x ) ev é log e (10).

A variância genética aditiva total na característica é:Imagem Embutida

que simplifica para:Imagem Embutida

É evidente na inspeção das Eqs. 6 e 7 que V (x) / V T é independente de θ e σ. Um bloco de notas do Mathematica com essas equações está disponível no site do autor ( www.lifesci.susx.ac.uk/home/Adam_Eyre-Walker/ ).

Resultados

Em nosso modelo, presumimos que as mutações têm efeitos tanto na aptidão quanto em um traço de interesse, como a chance de desenvolver diabetes. Os efeitos da mutação sobre a aptidão e a característica são correlacionados, e essa correlação pode variar de muito forte, quando a característica é aptidão, a muito fraca, quando os efeitos são independentes um do outro. Vamos começar considerando o caso em que a característica é a própria aptidão (ou seja, δ = +1, τ = 1 e σ = 0) e, como ponto de partida, consideremos a distribuição dos efeitos da aptidão (DFE) como sendo que inferiu para novas mutações de aminoácidos em humanos [β = 0,20, Gráfico= 3000 ( 18 ); veja também refs. 19 e 20] É aparente que, sob essa distribuição, a grande maioria da variância e, portanto, da herdabilidade na adequação é contribuída por mutações que são muito raras na população; 96% da variância é contribuída por mutações que estão em uma frequência inferior a 0,001 ( Fig. 2 ). Esse padrão depende pouco da forma da distribuição ( Fig. S1 ), embora mais da variância tenda a ser contribuída por mutações em altas frequências quando a distribuição é menos leptocúrtica (ou seja, valores mais altos de β). No entanto, a relação entre a variância e a frequência do alelo depende fortemente da força média da seleção; quanto menor a aptidão média, maior a contribuição da variância por mutações em frequências relativamente altas na população ( Fig. 2) No entanto, mesmo se a média de e s for apenas 10, esperamos que 95% da variância aditiva seja contribuída por mutações em menos de 5% na população e 73% seja contribuída por mutações em menos de 1%.

Figura 2.

Figura 2.

A densidade de variância, V (x) / V T , no traço em função da frequência do alelo quando o traço é adequado para diferentes forças médias de seleção quando β é 0,20.

It is therefore apparent that the majority of the variance in fitness tends to be contributed by mutations that are rare in the population unless the mean strength of selection is small. This is a simple consequence of two facts: mutations with large effect tend to contribute disproportionately to the variance, and mutations that have large effect are rare because natural selection is effective at minimizing their frequency in the population. Some insight into this can be gained from simple population genetics. The variance contributed by a mutation of selective strength s at a frequency x in the population is 2x(1 − x)s2. If the mutation is deleterious, it will be rare, so the variance is approximately 2xs2. At equilibrium, the mean frequency of such a mutation in the population is approximately u/s, so the variance contributed by such mutations is 2us. The variance therefore depends upon the mutation rate and the strength of selection; hence categories of mutations that are numerous or are strongly selected tend to contribute most to the variance in fitness.

It is also of interest to determine the variance in fitness contributed by a single mutation at a particular frequency. This can be calculated by dividing the variance contributed by mutations at a frequency by the density of mutations at that frequency. As expected, there are more mutations at lower frequencies, but on a log scale this difference in density is relatively small over a broad range of parameters (Fig. S2); hence the variance contributed by single mutations at a particular frequency is very similar to the proportion of variance contributed by all mutations at that frequency, with common mutations contributing slightly more variance on a mutation-by-mutation basis than they do as a category (Fig. S3).

Let us now consider the case in which trait and fitness are not perfectly correlated, and let us first consider the case in which the mean absolute effect of a mutation on the trait is linearly related to the strength selection on the mutation (τ = 1, σ > 0). So if two mutations differ by twofold in fitness, they will, on average, differ twofold in their average absolute effects on the trait, although mutations can have very large or small effects on the trait depending on the magnitude of σ. Surprisingly, the relationship between the variance in the trait and allele frequency under this model is identical to the case when the trait is fitness itself (Fig. 3); portanto, mesmo que σ seja muito grande e os efeitos sobre a característica e a aptidão sejam mal correlacionados, a maior parte da variância é contribuída por mutações raras, a menos que a força média da seleção seja baixa. Isso pode ser visto considerando V (x) / V T ; esta expressão é independente de σ (conforme descrito anteriormente).

Fig. 3.

Fig. 3.

A densidade de variância, V (x) / V T , no traço em função da frequência do alelo, para diferentes valores de τ e diferentes forças médias de seleção (β = 0,20): ( A ) Gráficode 3.000, ( B ) Gráficode 30

Em contraste, se os efeitos da mutação na aptidão e na característica são independentes (τ = 0, σ> 0), toda a variância na característica é contribuída por mutações comuns ( Fig. 3 e Fig. S4 ); essas são mutações neutras segregando em uma frequência relativamente alta. Entre esses extremos, vemos uma mudança de um padrão para outro. Por exemplo, se τ é 1/2, de modo que o valor absoluto médio da característica aumenta conforme a raiz quadrada da força média de seleção, então mais variância é contribuída por mutações de alta frequência, do que quando a característica é adaptativa ou quando o SD aumenta linearmente com a seleção ( Fig. 3 e Fig. S4) À medida que a força da seleção aumenta, a proporção da variância explicada pela alta frequência do alelo diminui; a proporção também depende do parâmetro de forma do DFE, mas aqui vemos um padrão diferente daquele observado quando a característica é aptidão. Quando τ << 1, a relação entre a variância e a frequência do alelo torna-se mais dependente do parâmetro de forma, e conforme o DFE se torna menos leptocúrtico (isto é, aumentando o parâmetro de forma), menos variação na característica é contribuída por mutações de alta frequência . No entanto, quando τ é relativamente grande, vemos o padrão oposto, e menos distribuições leptocúrticas têm um pouco mais de variância sendo contribuídas por mutações relativamente comuns.

Até agora, consideramos a proporção da variância na característica sendo contribuída por mutações em diferentes frequências de alelos sob um único DFE unimodal. No entanto, na realidade, tanto a aptidão quanto a característica são provavelmente governadas por distribuições multimodais complexas, compostas por várias distribuições diferentes; na verdade, há algumas evidências disso ( 21) Parece provável que a distribuição geral será, no mínimo, uma combinação da distribuição de mutações pontuais e pequenas indel não sinônimas, mutações pontuais e indel pequenas em sequências regulatórias e mutações variantes do número de cópias. Portanto, é interessante investigar o nível absoluto de variância contribuído por uma certa distribuição e como isso depende da forma e da média da distribuição e da relação entre o traço e a aptidão. Uma inspeção visual da Eq. 7 mostra que a variância total está linearmente relacionada ao quadrado de σ, mas caso contrário, a relação entre a variância total e qualquer parâmetro (por exemplo, β) depende dos valores dos outros dois parâmetros (por exemplo, τ eGráfico) No entanto, a variância total é amplamente independente do parâmetro de forma, β. A variância aumenta com a força média da seleção, e a taxa na qual ela aumenta depende de τ ( Fig. 4 ). Quando τ é 1, o aumento na variância é linear com uma inclinação de 1, de modo que um aumento de 10 vezes na força média de seleção produz um aumento de 10 vezes na variância. Essa dependência diminui à medida que τ diminui ( Fig. 4 ).

Fig. 4.

Fig. 4.

A variância total, T , em função da força média de seleção e do parâmetro τ. O parâmetro de forma, β, foi assumido como 0,20, e σ foi definido como 1.

Discussão

Investigamos um modelo no qual as mutações que afetam uma característica de interesse também afetam a aptidão, mesmo que os efeitos sejam muito pequenos, seja porque a característica é um componente da aptidão ou porque as mutações têm efeitos pleiotrópicos em outras características, que são próprios aspectos da aptidão ( 15 , 16 ). Sob este modelo, a maior parte da variação na aptidão é contribuída por mutações de grande efeito que são muito raras na população, a menos que a força média de seleção que atua sobre as mutações seja muito baixa (ou seja,Gráfico<10) ou o efeito absoluto médio de uma mutação no traço (equivalentemente, o SD dos efeitos do traço) aumenta menos que linearmente com a força da seleção. Surpreendentemente, o modelo é independente da variação na característica, σ, então a correlação entre os efeitos de uma mutação na característica e aptidão pode ser muito pequena e ainda a maior parte da variância na característica virá de mutações de baixa frequência se o SD da característica aumenta linearmente com a força da seleção.

Pode-se argumentar que o modelo que relaciona aptidão e característica é irreal porque, se σ não for muito grande, então a distribuição dos efeitos mutacionais sobre a característica é bimodal. Como uma alternativa, nós investigamos um modelo no qual a distribuição de efeitos mutacionais no traço é unimodal: Gráfico. Exemplos dessa relação são dados na Fig. S5 . Se substituirmos este modelo na Eq. 3 e simplificando, obtemos uma equação que é muito semelhante à Eq. 6 ; ele difere apenas porque o termo (1 + σ 2 ) desaparece. O modelo, portanto, se comporta de maneira quase idêntica em todos os aspectos.

A relação entre a variância em um traço e a frequência do alelo foi investigada anteriormente por Pritchard ( 22 ), que concluiu que mutações levemente deletérias contribuiriam mais para a variância no traço, e que a maior parte dessa variância seria de mutações em frequências moderadas na população. No entanto, o modelo assumiu que o efeito das mutações no traço e no fitness não estava correlacionado, portanto, isso é consistente com os resultados apresentados aqui para um τ de 0. Parece haver pouca razão para acreditar que os efeitos não seriam correlacionados.

Uma série de suposições foram feitas dentro do modelo. Primeiro, presume-se que o tamanho da população seja estacionário. No entanto, expansões ou contrações do tamanho da população podem afetar a distribuição dos alelos em uma população, e isso pode influenciar como a variância é distribuída entre as diferentes classes de frequência do alelo. Além disso, foi demonstrado que a demografia pode ter implicações para a diversidade de alelos que causam uma doença ( 23 , 24 ). Em segundo lugar, o modelo assume que as mutações estão sendo mantidas em um equilíbrio entre mutação, seleção e deriva genética. No entanto, a manutenção da variação genética quantitativa ainda permanece objeto de debate ( 25) É possível que a seleção positiva aumente a frequência de mutações, seja diretamente porque algumas mutações são vantajosas, seja indiretamente por “carona” genética ( 26 ), e isso terá consequências para a variância da característica. Terceiro, assumimos que todas as características são iguais; entretanto, estamos mais interessados ​​em doenças comuns, e elas podem ser comuns simplesmente porque algumas mutações estão segregando em alta frequência por acaso.

O comportamento do modelo depende criticamente de como os efeitos de uma mutação do traço e a adequação estão relacionados; se os efeitos são independentes, a maior parte da variância é contribuída por mutações segregando em altas frequências na população, mas se o efeito absoluto médio de uma mutação na característica é linearmente relacionado à força da seleção, a maior parte da variância é contribuída por mutações em baixas frequências. Infelizmente, sabemos relativamente pouco sobre como as mutações afetam a aptidão e os traços, embora seja claro pelo trabalho em Drosophila, camundongos e humanos que a pleiotropia é generalizada ( 14 ). O único estudo para abordar especificamente a relação entre aptidão e um traço supostamente neutro ( 27) mostraram que mutações com grandes efeitos em duas características, número de cerdas abdominais e esternopleurais, também tiveram efeitos negativos sobre a viabilidade, mas o nível de resolução não foi suficiente para determinar se o efeito absoluto sobre a característica aumentou linearmente com a força de seleção ( 27 ) Sem informações adicionais, parece haver pouca razão para acreditar que a relação não seria linear (ou seja, τ = 1 em ambos os modelos). Como consequência, parece provável que a maior parte da variância na característica será contribuída por mutações segregando em baixas frequências, a menos que a força média da seleção seja muito baixa (isto é, e s <10).

Unfortunately, we do not know the DFE for all new mutations in humans or any other organism (21). In humans, we have some information about the DFE for amino acid mutations; using the site frequency spectrum and assuming a Γ-distribution for the DFE, it has been estimated that the distribution is highly leptokurtic (i.e., shape parameter of 0.20) with a mean strength of selection Gráfico of approximately 3,000 (ref. 18; see also refs. 192028, and 29). The estimate of the mean strength of election must be treated with some caution because, in analyses of this sort, there is little information about the mean. Nevertheless it is clear that the mean is likely to be greater than 100 as the majority of mutations are inferred to have effects larger than this (18202829) and we therefore expect the vast majority of the variance in fitness to be contributed by mutations below 1/100 (Fig. 1); if the mean is greater than 1,000, most of the variance is contributed by mutations below 1/1,000. This suggests that very little of the variance in fitness is being contributed by nonsynonymous mutations discovered in current resequencing projects, which have sample sizes of approximately 100 chromosomes (3033). If we want to find the nonsynonymous mutations that might contribute to the variance in fitness or traits, we need to be prepared to sequence at least 1,000, and maybe 10,000, individuals. Furthermore, it may be that we will also need to sequence deeply to see mutations causing disease if they tend to be at all strongly selected.

Embora saibamos algo sobre o DFE de mutações não-sinônimas ou de aminoácidos, sabemos menos sobre o DFE para mutações em DNA não codificador. Foi estimado que aproximadamente 3,6% do genoma é DNA não codificador sujeito a algum nível de restrição seletiva, em oposição a 0,6% do genoma em sequências codificantes ( 34 ). No entanto, várias linhas de evidência sugerem que a força da seleção é substancialmente menor em sequências não codificantes funcionais do que em DNA codificador. Em primeiro lugar, uma análise recente de SNPs estimou que a força média de seleção que atua sobre novas mutações em sequências não genéticas conservadas em humanos (CNGs) é tal que S é de aproximadamente 50 ( 35), enquanto uma análise semelhante em sequências de codificação estimou a força da seleção em novas mutações não sinônimas em aproximadamente 3.000 ( 18 ). Em segundo lugar, os CNGs mostram níveis mais altos de divergência e diversidade do que as sequências de codificação e menos inclinação para polimorfismos raros ( 34 , 36 , 37 ). E, em terceiro lugar, os CNGs e as sequências que flanqueiam as sequências de codificação das proteínas são menos restritas em hominídeos do que em roedores, o que sugere que muitas mutações nessas sequências são selecionadas de forma fraca ( 36  – 38 ).

Embora devam ser tratados com grande cautela, as melhores estimativas sugerem que a força da seleção agindo sobre mutações CNG é quase 100 vezes menor do que agindo sobre mutações não-sinônimas. Isso sugeriria, portanto, que a grande maioria da variância na aptidão é contribuída por mutações não sinônimas, uma vez que há apenas cerca de 10 vezes mais CNGs do que sites não sinônimos. Além disso, se a relação entre traço e aptidão for a mesma para mutações regulatórias e não sinônimas, isso implica que a maior parte da variância nas características também será contribuída por mutações não sinônimas. Isso ocorre porque, em uma primeira aproximação, a variância contribuída por uma categoria de mutações é a taxa de mutação total para a categoria multiplicada pela força média de seleção.

Até agora, discutimos as mutações pontuais, mas inserções, deleções e rearranjos genômicos estão frequentemente envolvidos na doença ( 39 ). Eles podem contribuir com uma variação substancial porque, embora sejam provavelmente menos numerosos do que as mutações pontuais, também se espera que tenham efeitos maiores na aptidão e nas características. Infelizmente, atualmente não sabemos a taxa ou os efeitos dos rearranjos indel e genômico.

O fato de que a maior parte da variância em um traço tende a ser contribuído por mutações raras, a menos que a força média de seleção que atua sobre mutações que afetam o traço seja muito baixa, tem implicações claras para estudos de associação do genoma. Esses estudos identificaram com sucesso muitas mutações associadas a uma variedade de doenças e características em humanos ( 4 , 7 ), mas, infelizmente, essas variantes explicam pouco da variação em qualquer uma das características ( 6 , 8)) Isso talvez não seja surpreendente, dada a análise apresentada aqui; se as mutações têm efeitos na característica e na aptidão, a maior parte da variância na característica é contribuída por mutações que são raras na população, que os estudos de associação de todo o genoma nunca, e podem nunca, ser capazes de detectar. Além disso, os atuais estudos de associação do genoma podem, na verdade, estar nos enganando até certo ponto. É possível que os genes que têm o maior efeito em uma característica também tendam a ser os mais fortemente selecionados, portanto, nunca encontraremos associações nesses genes; em vez disso, podemos encontrar associações em genes nos quais a maioria das mutações é selecionada de maneira relativamente fraca, mas que também têm pequenos efeitos na característica.40 , 41 ).

Agradecimentos

Sou muito grato a David Waxman pela ajuda matemática e a Nina Stoletzki, Peter Keightley, David Houle, Mary Clare King, Raju Govindaraju, Peter Visscher, Monty Slatkin, Bill Hill e dois árbitros anônimos pelos comentários úteis e discussão.

Notas de rodapé

  • Contribuição dos autores: AE-W. projetou a pesquisa, realizou a pesquisa, analisou os dados e escreveu o artigo.
  • Este artigo resulta do Colóquio Arthur M. Sackler da National Academy of Sciences, “Evolution in Health and Medicine”, realizado de 2 a 3 de abril de 2009 na National Academy of Sciences em Washington, DC. O programa completo e os arquivos de áudio da maioria das apresentações estão disponíveis no site da NAS em www.nasonline.org/Sackler_Evolution_Health_Medicine .
  • O autor declara que não há conflito de interesse.
  • Este artigo é uma submissão direta do PNAS. DRG é um editor convidado do Conselho Editorial.
  • Este artigo contém informações de suporte online em www.pnas.org/cgi/content/full/0906182107/DCSupplemental .

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