“Tratamento com miRNA-122 foi capaz de silenciar a replicaçao viral do vírus da hepatite C em primatas62, e o uso de miRNA-34 foi capaz de inibir o metabolismo de célula tumoral em modelos animais, tendo sido usado em ensaios clínicos63. O fato de o miRNA ser estável no plasma humano, e a sua capacidade de corrigir defeitos na resposta genética, o torna um potencial tratamento para controlar ou mesmo eliminar a resposta inflamatória na asma.”
“Alguns miRNAs também sao produtos secundários do mRNA de genes codificadores de proteínas. Um exemplo disso sao miRNAs que originam-se de íntrons removidos durante o processo de maturaçao do transcrito primário”.

http://aaai-asbai.org.br/detalhe_artigo.asp?id=732

Sugarniya Subramaniam Varinder Jeet Judith A Clements Jennifer H Gunter Jyotsna BatraClinical Chemistry , Volume 65, Issue 9, 1 de setembro de 2019, Pages 1090-1101, https://doi.org/10.1373/clinchem.2018.299651Publicados: 01 de setembro de 2019 Historia do artigo

Abstrato

FUNDO

A reprogramação metabólica é uma marca registrada do câncer. Foi descoberto que os microRNAs (miRNAs) regulam o metabolismo do câncer, regulando os genes envolvidos nas vias metabólicas. A compreensão dessa camada de complexidade pode levar ao desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas.CONTENTE

miRNAs são RNAs não codificantes que foram implicados como reguladores principais da expressão gênica. Estudos revelaram o papel dos miRNAs na reprogramação metabólica de células tumorais, com vários miRNAs regulando positiva e negativamente vários genes metabólicos. O ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), a glicólise aeróbica, a síntese de novo de ácidos graxos e a autofagia alterada permitem que as células tumorais sobrevivam em condições adversas. Além disso, as principais moléculas de sinalização, fator indutível por hipóxia, fosfatidilinositol-3 quinase / proteína quinase B / mamífero alvo de rapamicina / fosfatase e homólogo de tensina e vias de sinalização de insulina facilitam a adaptação metabólica em células tumorais e são todas reguladas por miRNAs. O acúmulo de evidências sugere que miRNA mimetizadores ou inibidores podem ser usados ​​para modular a atividade de miRNAs que conduzem a progressão do tumor por meio da alteração de seu metabolismo. Atualmente, vários ensaios clínicos investigando o papel da terapia baseada em miRNA para o câncer foram lançados e podem levar a novas intervenções terapêuticas no futuro.RESUMO

Nesta revisão, resumimos as vias metabólicas relacionadas ao câncer, incluindo glicólise, ciclo de TCA, via da pentose fosfato, metabolismo de ácidos graxos, metabolismo de aminoácidos e outras vias de sinalização oncogênica relacionadas ao metabolismo e sua regulação por miRNAs que são conhecidos por levar a tumorigênese. Além disso, discutimos o estado atual da terapêutica de miRNA na clínica e seu potencial futuro.Seção do problema: Análise

O metabolismo celular alterado é uma marca registrada do câncer com características metabólicas modificadas observadas em muitos tipos de câncer ( 1 ), apoiando a sobrevivência celular e o crescimento celular, em particular sob condições de estresse por oxigênio e nutrientes.

Uma das características mais comuns das células cancerosas é sua alta taxa de consumo de glicose, que suporta o crescimento rápido do tumor e a adaptação a ambientes metastáticos ( Fig. 1 ) ( 2 ). Conforme mostrado na Fig. 1 , a glicose é desviada do ácido tricarboxílico (TCA) 3ciclo (verde) para glicólise (vermelho), mesmo em condições aeróbias, resultando na geração de grande quantidade de lactato, também conhecido como efeito Warburg. As células tumorais também dependem do metabolismo da glutamina, que fornece a biomassa de carbono e amino-nitrogênio necessária para a biossíntese de proteínas, nucleotídeos e lipídios. As vias do metabolismo lipídico também são importantes com as observações de que as células cancerosas satisfazem as demandas por lipídios, seja aumentando a captação de lipídios e lipoproteínas exógenas ou regulando positivamente sua síntese endógena. Muitas dessas alterações metabólicas são controladas por sinais oncogênicos, como homólogo celular oncogene mielocitomatose (MYC), fator 1-α induzível por hipóxia (HIF-1α), proteína quinase B (AKT),

Visão geral das vias metabólicas desreguladas no câncer.

Figura 1.A reprogramação da glicólise, PPP, ciclo do TCA, síntese de ácidos graxos, síntese de aminoácidos, metabolismo de lipídeos e autofagia ocorre no câncer, junto com as vias de sinalização oncogênicas associadas que afetam diretamente o metabolismo das células cancerosas.  LAT1, transportador 1 de aminoácidos de tipo L;  FAS I / II, ácido graxo sintase;  ACP, proteína transportadora de acila.Abrir em uma nova abaBaixe o slide

A reprogramação da glicólise, PPP, ciclo do TCA, síntese de ácidos graxos, síntese de aminoácidos, metabolismo de lipídeos e autofagia ocorre no câncer, junto com as vias de sinalização oncogênicas associadas que afetam diretamente o metabolismo das células cancerosas. LAT1, transportador 1 de aminoácidos de tipo L; FAS I / II, ácido graxo sintase; ACP, proteína transportadora de acila.

A reprogramação da glicólise, PPP, ciclo do TCA, síntese de ácidos graxos, síntese de aminoácidos, metabolismo de lipídeos e autofagia ocorre no câncer, junto com as vias de sinalização oncogênicas associadas que afetam diretamente o metabolismo das células cancerosas.  LAT1, transportador 1 de aminoácidos de tipo L;  FAS I / II, ácido graxo sintase;  ACP, proteína transportadora de acila.

Esta revisão enfoca o papel dos microRNAs (miRNAs) na reprogramação metabólica associada ao câncer. miRNAs, os pequenos RNAs não codificantes (20-24 nucleotídeos), ligam-se aos seus mRNAs alvo principalmente dentro da região 3 ′ não traduzida (UTR), mas também 5 ′ UTR e regiões codificantes, e desempenham papéis regulatórios duplos na regulação gênica tanto por translação quanto por mRNA repressão e / ou por estabilização do mRNA ( 3 ). Por causa de seus papéis emergentes como jogadores-chave no metabolismo e progressão do tumor, aqui discutimos as evidências de que miRNAs reguladores do câncer podem representar biomarcadores potenciais e novos alvos terapêuticos para o câncer.

Como miRNAs são conhecidos por regular vários processos metabólicos direta ou indiretamente, discutimos seus diversos papéis nas seções a seguir com referência adicional à expressão e impacto funcional de miRNAs em Tabela 1 do suplemento de dados que acompanha a versão online deste artigo em http://www.clinchem.org/content/vol65/issue9 .

Regulação direta de enzimas do metabolismo do câncer por miRNAs

A reprogramação das células cancerosas pelo aumento da glicose, ácido graxo, aminoácidos e via da pentose fosfato (PPP) é uma marca metabólica que apóia a tumorigênese. Muitas enzimas nessas vias estão sob a regulação de miRNAs, e uma compreensão detalhada do papel dos miRNAs nessas vias pode fornecer alvos terapêuticos promissores para a progressão maligna, conforme discutido abaixo.

miRNAs ALVO TRANSPORTADORES DE GLICOSE E ENZIMAS DE GLICÓLISE

A primeira etapa da glicólise é a entrada de glicose nas células por meio de transportadores de glicose (GLUTs). Os GLUTs são uma das proteínas mais importantes que controlam a glicólise e são superexpressos em muitos tumores. Entre os 14 subtipos de GLUT, o GLUT1 foi o mais amplamente estudado no câncer, e sua expressão mostrou-se aumentada em tecidos cancerosos em comparação com o tecido normal adjacente em cânceres de próstata e colorretal ( 4 , 5), além de uma correlação positiva com mau prognóstico. O aumento da captação de glicose, levando ao aumento da produção de lactato por meio da glicólise, demonstrou ter um impacto positivo no crescimento das células do câncer de próstata (CaP). Além disso, foi relatado que o supressor de GLUT1, miR-132, é regulado para baixo em vários cânceres, resultando em alta expressão de GLUT1 e aumento da captação de glicose ( 6 ). Da mesma forma, outros miRNAs, incluindo miR-451, miR-144, miR-340 e miR-148b, suprimem a captação de glicose mediada por GLUT1 e o miR-218 direcionado a GLUT1 aumentou a sensibilidade de células de câncer de bexiga T24 e EJ à quimioterapia agente cisplatina ( 7 ).

Como o GLUT1, a expressão do GLUT3, que se correlaciona com a sobrevivência pobre em uma série de cânceres, também é regulada por miRNAs associados ao câncer (ver Tabela 1 no suplemento de dados online). A diminuição da captação de glicose mediada por GLUT3 em células de câncer de bexiga T24 por miR-195-5p resultou na supressão do crescimento celular e aumento da apoptose ( 8 ), e miR-106a, que é frequentemente regulado negativamente em vários tipos de câncer, demonstrou ter como alvo GLUT3 em células de glioma, diminuindo a captação de glicose e a proliferação celular ( 9 ).

Além de GLUTs, uma cascata de enzimas envolvidas na glicólise são reguladas por miRNAs (ver Tabela 1 no Suplemento de Dados online e Fig. 2 ). Por exemplo, a hexoquinase 2 (HK2), a primeira enzima limitadora da taxa no metabolismo da glicose que fosforila a glicose em glicose-6-fosfato, demonstrou ser regulada por miRNAs em vários cânceres. O direcionamento direto de HK2 por miR-143 alterou o consumo de glicose e a produção de lactato em células de câncer de próstata, pulmão e cólon ( 10 ), e miR-181b anulou a glicólise em células PC3 PCa, agindo como um mediador entre potenciador de homólogo zeste 2 e HK2 ( 11 ). Além disso, a função dupla dos miRNAs na regulação da glicólise via HK2 foi demonstrada com miR-199a-5p e miR-98 atuando como supressores de tumor e miR-155, como um miRNA oncogênico para regular HK2 ( 12 ).

Outra enzima importante, a jusante de HK2, o tipo de fígado fosfofrutocinase (PFKL), quando regulada pelo eixo miR-128-PFKL-AKT, modificou a fosforilação de AKT e mediou uma mudança metabólica da glicólise para a fosforilação oxidativa (OXPHOS) no câncer de pulmão NCI-H460 células ( 13 ). Essa sinalização alterada levou à diminuição da captação de glicose e da produção de lactato, além do aumento do conteúdo de ATP celular. Outras enzimas da glicólise reguladas por miRs incluem membros da família 6-fosfofruto-2-quinase / frutose-2,6-bifosfatase (PFKFB). A inibição de PFKFB2 por miR-421 reduziu a glicólise, migração celular e viabilidade celular em células PCa, e a regulação de PFKFB3 por miR-26b levou à redução da proliferação, migração, invasão e glicólise em células de osteossarcoma ( 14 ).

Os miRNAs também influenciam a regulação da piruvato quinase (PKM). PKM é uma enzima glicolítica limitante da taxa que regula a produção líquida de ATP com 2 isoformas: PKM1 e PKM2. PKM2 é altamente expresso em células cancerosas em proliferação que promovem a glicólise, enquanto PKM1 é a isoforma predominante em tecidos diferenciados que utilizam predominantemente OXPHOS ( 15 ). A regulação negativa de PKM2 por miR-122 demonstrou diminuir a ocorrência de metástases em células de mama e carcinoma hepatocelular (HCC) ( 16 ), sugerindo um papel crítico para essas mudanças no metabolismo da glicose na facilitação da metástase. Além disso, o miR-124 suprimiu o crescimento de células PC3 PCa ao direcionar diretamente para PKM2 ( 17) Um segundo nível de regulação indireta de PKM ocorre por miRNAs que controlam a expressão do complexo de proteína de splicing alternativo de PKM (proteína de ligação ao trato de polipirimidina 1 / hnRNAPA1 / hnRNAPA2), com essas proteínas de splicing sendo apontadas por miR-124, miR-137, miR-340, miR-1 e miR-133b no câncer de cólon e colorretal ( 18 ). A superexpressão de miR-133b também mostrou ressensibilizar as células de câncer de pulmão A549 por meio da regulação negativa da via glicolítica, sugerindo miR-133b como um alvo terapêutico potencial para resistência à rádio ( 19 ). Curiosamente, o miR-326 foi regulado positivamente após o tratamento com resveratrol em linhas celulares cervicais, do cólon, da mama e de HCC, levando à inibição mediada por miR-326 de PKM2, o que demonstra um papel antitumoral potencial deste miRNA ( 20)

A lactato desidrogenase A (LDHA) catalisa a etapa final da glicólise, convertendo o piruvato em lactato ( Fig. 2 ). Esta é uma junção do destino da glicose, onde o piruvato pode ser convertido em lactato para produzir 2 ATPs ou entrar no ciclo do TCA para produzir 36 ATPs. O fluxo por essa via será afetado por quanto da glicose nas células tumorais será desviada para as vias biossintéticas, como as vias de fosfato de pentose e de síntese de serina, como discutiremos posteriormente nesta revisão. No entanto, ainda existe um alto nível de produção de lactato que tem sido associado a uma maior tumorigênese e resistência à terapia, destacando a regulação crítica de LDHA em células tumorais. LDHA mostrou ser regulado por miRNAs, como miR-34c, miR-369-3p, miR-374a, miR-4524a / b e miR-34a ( 21) Considerando que a superexpressão de miR-34a resultou na regulação negativa de LDHA e redução da produção de lactato em células de câncer colorretal, a regulação positiva de miR-34a levou à ressensibilização de células de câncer de cólon DLD-1 resistentes a fluorouracil (5-FU) reduzindo a produção de lactato por meio da regulação direta de LDHA, bem como ressensibilização de células HepG2 HCC radio-resistentes ( 21 – 23 ). Esses estudos fornecem dados adicionais de que miRNAs podem ser um alvo potencial para superar a resistência à quimioterapia e radioterapia no câncer.

Visão geral dos miRNAs envolvidos na captação de glicose e glicólise.

Figura 2.Os transportadores de glicose GLUT1 e GLUT3 são regulados negativamente por miRNAs que alteram a captação de glicose na célula.  Outros genes, como HK2, PFKL, PFKB, PTBP1, PKM e LDHA, também são regulados negativamente por miRNAs, embora miR-155 regule positivamente HK2 (ver também Tabela 1 no Suplemento de Dados online).  Genes humanos: ALDOA, aldolase;  HK2, hexoquinase 2;  LDHA, lactato desidrogenase A;  PFKFB, 6-fosfofruto-2-quinases / frutose-2,6-bifosfatases;  PFKL, fosfofrutocinase, tipo de fígado;  PGI, fosfoglucose isomerase;  PKM, piruvato quinase M1 / ​​2;  PTBP1, proteína 1 de ligação ao trato de polipirimidina.Abrir em uma nova abaBaixe o slide

Os transportadores de glicose GLUT1 e GLUT3 são regulados negativamente por miRNAs que alteram a captação de glicose na célula. Outros genes, como HK2, PFKL, PFKB, PTBP1, PKM e LDHA , também são regulados negativamente por miRNAs, embora miR-155 regule positivamente HK2 (ver tambémTabela 1 no suplemento de dados online). Genes humanos: ALDOA , aldolase; HK2 , hexoquinase 2; LDHA , lactato desidrogenase A; PFKFB , 6-fosfofruto-2-quinases / frutose-2,6-bifosfatases; PFKL , fosfofrutocinase, tipo de fígado; PGI , fosfoglucose isomerase; PKM , piruvato quinase M1 / ​​2; PTBP1 , proteína 1 de ligação ao trato de polipirimidina.

Os transportadores de glicose GLUT1 e GLUT3 são regulados negativamente por miRNAs que alteram a captação de glicose na célula.  Outros genes, como HK2, PFKL, PFKB, PTBP1, PKM e LDHA, também são regulados negativamente por miRNAs, embora miR-155 regule positivamente HK2 (ver também Tabela 1 no Suplemento de Dados online).  Genes humanos: ALDOA, aldolase;  HK2, hexoquinase 2;  LDHA, lactato desidrogenase A;  PFKFB, 6-fosfofruto-2-quinases / frutose-2,6-bifosfatases;  PFKL, fosfofrutocinase, tipo de fígado;  PGI, fosfoglucose isomerase;  PKM, piruvato quinase M1 / ​​2;  PTBP1, proteína 1 de ligação ao trato de polipirimidina.

miRNAs SEGUNDO O CICLO DE TCA

Embora muitas células cancerosas tenham regulado positivamente a produção de glicólise e lactato, o OXPHOS mitocondrial por meio do ciclo do TCA continua sendo uma via metabólica importante. Além do ATP, o ciclo do TCA é complementado pela conversão do glutamato em α-cetoglutarato (α-KG), produzindo intermediários críticos como o citrato, que é usado na biossíntese de lipídeos. A evidência atual indica que os miRNAs regulam o ciclo do TCA tanto direta quanto indiretamente (verTabela 1 no Suplemento de Dados online e Fig. 3 ).

Na primeira etapa do ciclo do TCA, o piruvato é convertido em acetil-CoA pela piruvato desidrogenase (PDH). Esta enzima atua como um guardião para o piruvato entrar no ciclo do TCA através de uma enzima multi-unidade altamente regulada contendo 3 subunidades catalíticas e 2 regulatórias amarradas por uma proteína de ligação E3 não catalítica chamada componente da proteína X da piruvato desidrogenase (PDHX) ( 24 ). A atividade de PDH é regulada principalmente por meio da fosforilação por piruvato desidrogenase quinases 1 a 4 (PDK1-4) ( 25) Quatro formas isoméricas de PDKs são expressas de uma maneira específica de tecido em mamíferos: PDK1 é expresso exclusivamente no coração e nas ilhotas pancreáticas; PDK2 é encontrado em todos os tecidos, mas principalmente no rim e no fígado; PDK3 é encontrado no fígado e testículos; e PDK4 é expresso principalmente no fígado, coração e músculo esquelético. Em tumores, foi relatado que PDK1 é regulado positivamente no câncer gástrico, HCC, melanoma e carcinoma de células renais; PDK2 é regulado positivamente no câncer de mama; PDK3 é superexpresso no câncer de cólon; e PDK4 é regulado positivamente no glioblastoma. A regulação positiva de PDKs está associada a um mau prognóstico de vários tipos de câncer. PDHX demonstrou ser regulado por miR-26a em células de câncer colorretal HCT116, onde inibiu a expressão de PDHX por alvejar diretamente a 3 ′ UTR ( 26) e reduziu a conversão de piruvato em acetil-CoA. Desta forma, o miR-26a pode inibir a etapa chave limitadora da taxa de entrada da glicólise no ciclo do TCA, adicionando outra camada de controle do metabolismo da glicose ( 26 ). Outras subunidades de PDH são conhecidas por serem reguladas por miRNAs, incluindo PDHB, que é regulado negativamente por miR-146b-5p e miR-370, contribuindo para o desenvolvimento maligno de câncer colorretal e melanoma ( 27 , 28 ). Outras subunidades PDH, como PDHA1 e PDHB, fazem parte de um grupo de enzimas diretamente reguladas por Lin28A / Lin28B, incluindo HK1 e PDK1 também indiretamente via let-7, que juntas promovem a reprogramação metabólica semelhante a Warburg ( 29 ). Em contraste, let-7 ativa o complexo PDH suprimindo diretamente PDK1 (29 ). PDK4 também mostrou ser inibido por miR-182, que promoveu a tumorigênese pulmonar por meio da modulação da atividade de PDH, e uma correlação inversa entre a expressão de miR-182 e PDK4 em adenocarcinomas de pulmão humano foi relatada ( 30 ). O citrato, um componente importante do ciclo do TCA, é exportado para o citoplasma ou convertido em isocitrato pela aconitase e α-KG pela enzima isocitrato desidrogenase (IDH) ( Fig. 3 ). Foi demonstrado que a supressão de IDH2 por miR-183 diminui os níveis celulares de α-KG, levando a um aumento da glicólise aeróbia em células de glioma ( 31 ).

As etapas do ciclo de TCA, glutamina e lipogênese reguladas por miRNAs.

Fig. 3.miRNAs podem regular o ciclo de TCA, glutamina e lipogênese modulando a expressão de PDH, PDKs, ASCT2, GLS, IDH, SDH, SREBP1 / 2, ACLY, FASN, IDH1, SCD1 e SIRT1.  PDH, PDK1, PDK4, GLS, IDH2, ASCT2, IDH1, ACLY, SCD1, FASN, SREBP1 / 2 e SIRT1 são regulados negativamente por miRNAs, enquanto PDK1 é indiretamente regulado positivamente por LIN28A / 28B (ver Tabela 1 nos Dados online Suplemento).  CS, citrato sintase;  MDH, malato desidrogenase;  SCS, succinil coenzima A sintetase;  SDH, succinato desidrogenase.Abrir em uma nova abaBaixe o slide

miRNAs podem regular o ciclo de TCA, glutamina e lipogênese modulando a expressão de PDH, PDKs, ASCT2, GLS, IDH, SDH, SREBP1 / 2, ACLY, FASN, IDH1, SCD1 e SIRT1. PDH, PDK1, PDK4, GLS, IDH2, ASCT2, IDH1, ACLY, SCD1, FASN, SREBP1 / 2 e SIRT1 são regulados negativamente por miRNAs, enquanto PDK1 é indiretamente regulado positivamente por LIN28A / 28B (verTabela 1 no suplemento de dados online). CS, citrato sintase; MDH, malato desidrogenase; SCS, succinil coenzima A sintetase; SDH, succinato desidrogenase.

miRNAs podem regular o ciclo de TCA, glutamina e lipogênese modulando a expressão de PDH, PDKs, ASCT2, GLS, IDH, SDH, SREBP1 / 2, ACLY, FASN, IDH1, SCD1 e SIRT1.  PDH, PDK1, PDK4, GLS, IDH2, ASCT2, IDH1, ACLY, SCD1, FASN, SREBP1 / 2 e SIRT1 são regulados negativamente por miRNAs, enquanto PDK1 é indiretamente regulado positivamente por LIN28A / 28B (ver Tabela 1 nos Dados online Suplemento).  CS, citrato sintase;  MDH, malato desidrogenase;  SCS, succinil coenzima A sintetase;  SDH, succinato desidrogenase.

A anaplerose de glutamina (intermediários) pode complementar α-KG, e grandes quantidades de glutamina são consumidas por células em proliferação, fornecendo uma importante fonte de energia para células cancerosas com o transportador de glutamina, transportador da família ASC 2 (ASCT2), frequentemente regulado positivamente em tumores. Foi demonstrado que o miR-137 inibe o ASCT2, levando à redução do metabolismo da glutamina e afetando a sobrevivência celular no carcinoma colorretal, glioblastoma, câncer de próstata e pancreático, e o ASCT2 foi regulado pelo miR-122 em células 293T ( 32 ). Uma vez dentro da célula, a glutamina é convertida em glutamato pela enzima glutaminase (GLS) e, posteriormente, convertida em α-KG ( Fig. 3) A repressão mediada por c-Myc de miR-23a e miR-23b resultou em maior expressão de sua proteína alvo, GLS, que aumentou o metabolismo da glutamina no linfoma de células B e células PCa, levando ao aumento da proliferação das células cancerosas ( 33 ). Em contraste, a superexpressão de miR-23a em células leucêmicas inibiu a expressão da proteína GLS e induziu a morte celular ( 33 ), destacando a importância desta via. Além disso, o miR-153 controlou a utilização de glutamina e a geração de glutamato tem como alvo GLS em células de glioblastoma U87MG e U373MG ( 34) Estudos recentes indicam que miRNAs desempenham um papel na quimiossensibilização por meio da regulação do metabolismo da glutamina demonstrado pela superexpressão de miR-203, que sensibilizou as células cancerosas de melanoma maligno HT144 à droga de quimioterapia temozolomida por meio da inibição de GLS ( 35 ).

REGULAÇÃO DO METABOLISMO / LIPOGÊNESE DE ÁCIDOS GRAXOS

Os tumores sólidos requerem altos níveis de energia na forma de lipídios para o crescimento e a síntese da membrana e para fornecer precursores para promover a transdução de sinal. No entanto, as alterações no metabolismo lipídico também contribuem para a sobrevivência celular sob estresse e quimiorresistência. Alguns tumores, por exemplo, CaP, dependem principalmente da oxidação de lipídios ao invés da utilização de glicose como sua principal fonte de energia ( 36 ).

A síntese de ácidos graxos de novo começa a partir de acetil-CoA e NADPH, que são sintetizados a partir do ciclo do TCA e do PPP ( Fig. 3 ). Além disso, a acetil-CoA é carboxilada pela acetil-CoA carboxilase (ACC) formando malonil-CoA, e a malonil-CoA, junto com a reação de condensação da acetil-CoA, é catalisada pela ácido graxo sintase (FASN) para produzir ácido palmítico ( Fig. 3 ). Várias linhas de evidência demonstram a regulação mediada por miRNA das enzimas lipogênicas, como ACC, FASN, ATP citrato liase (ACLY) e estearoil-CoA-dessaturase (SCD1).

As proteínas de ligação do elemento regulador de esterol (SREBPs) são uma família de fatores de transcrição que regulam a colesterogênese e a lipogênese, controlando a expressão de uma variedade de genes envolvidos no metabolismo lipídico. Existem 3 isoformas para SREBP – 1a, 1c e 2 – que têm diversos papéis na lipogênese ( 37 ). Sirtuin 1 (SIRT1), uma desacetilase dependente de NAD + , regula uma série de genes envolvidos na regulação de lipídios e a inibição mediada por miR-132 da expressão de SIRT1 e SREBP-1c em células de glioma U251 e U87 suprime seus genes alvo, incluindo 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase e FASN ( 38 ). Da mesma forma, miR-449 em células de hepatoma e miR-185 e miR-342 em PCa suprimem a expressão de SIRT1 e SREBP-1c ( 39 ,40 ). Mais a jusante, a superexpressão de miR-1207–5p e miR-195 exerce efeitos antitumorais em HCC e CaP ao inibir FASN ( 41 , 42 ), demonstrando múltiplos mecanismos de regulação na malignidade.

Outra enzima citoplasmática, IDH1, é um importante contribuinte da síntese de lipídios. A interação miR-181a-IDH1 diminui a expressão de genes envolvidos na síntese de lipídios e aumenta a expressão de genes envolvidos na β-oxidação, reduzindo o acúmulo de lipídios. Além disso, ACLY, a enzima chave envolvida na síntese de novo de lipídios, é regulada positivamente em células cancerosas ( 43 ) e miR-22 inibido de ACLY em células de osteossarcoma, próstata, cervical e de pulmão ( 43), demonstrando a dependência de uma ampla gama de cânceres no metabolismo lipídico. A enzima SCD-1 catalisa a conversão de ácidos graxos mono-insaturados de ácidos graxos saturados, e a inibição de sua atividade pelo miR-125b prejudica a dessaturação lipídica. Estudos in vivo mostraram que a injeção de miR-125b reduziu significativamente a concentração de triglicerídeos hepáticos ( 44 ).

Apesar do foco da pesquisa atual no metabolismo da glicose no câncer, os estudos acima (ver A Tabela 1 no Suplemento de Dados online e a Fig. 3 ) sublinham a importância da regulação mediada por miRNA da absorção, alongamento e oxidação de ácidos graxos em uma ampla gama de cânceres. É provável que outros miRNAs sejam identificados no futuro, que têm como alvo enzimas limitadoras de taxa adicionais no metabolismo lipídico com papéis emergentes no câncer.

REGULAÇÃO DO METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Como mencionado acima, as células tumorais têm uma necessidade aumentada, às vezes requintada, de aminoácidos para facilitar o crescimento rápido e controlar o estresse oxidativo. A serina e a glicina são essenciais para a síntese de nucleotídeos, e a privação desses 2 aminoácidos inibe a tumorigênese ( 45 ). Embora as células geralmente possam adquirir serina por meio de síntese ou absorção, a literatura recente sugere que um subconjunto de tumores depende da síntese de serina de novo, independentemente da disponibilidade extracelular ( 45) Isso despertou um interesse renovado na definição das características moleculares dessas células e no projeto de inibidores para alvejar enzimas-chave nesta via, incluindo fosfoglicerato desidrogenase (PHGDH) e serina hidroximetil transferase (SHMT). A síntese de novo de serina e glicina começa com 3-fosfoglicerato e termina com a conversão de 3-fosfoglicerato em serina. A serina é posteriormente convertida em glicina por SHMT consistindo em 2 isoformas, SHMT-1 e SHMT-2, que são expressas no citoplasma e mitocôndria, respectivamente ( 46 ). Embora o direcionamento de SHMT2 por miR-193b reduza o crescimento de células de câncer de mama MCF-7 (verTabela 1 no Suplemento de Dados online e Fig. 4 ), uma forte correlação negativa também foi observada entre a superexpressão de miR-198 e a expressão de SHMT1 em adenocarcinoma pulmonar ( 47 ) com inibição significativa da proliferação celular, aumento da apoptose celular e ciclo celular induzido parada in vitro e in vivo ( 47 ). Da mesma forma, miR-340 foi observado para regular diretamente a fosfoserina aminotransferase (PSAT1) em um modelo de xenoenxerto de carcinoma de células escamosas do esôfago ( 48 ).

Os aminoácidos são em grande parte importados para a célula por meio de uma série de transportadores e antipórteres específicos e não específicos. Os aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) leucina, isoleucina e valina desempenham papéis importantes na secreção de insulina e na renovação de proteínas e têm um papel putativo na regulação de aminoácidos em células cancerosas. Por exemplo, α-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada (BCKD) catalisa a etapa irreversível no catabolismo de BCAA. miR-29b tem como alvo o mRNA para o componente dihidrolipoil aciltransferase de cadeia ramificada do complexo BCKD e impede sua tradução em mamíferos ( 49) Além disso, Zhu et al. relataram que o miR-218 regula negativamente a expressão da proteína transaminase 1 do aminoácido de cadeia ramificada (BCAT1) e contribui para o aumento da sensibilidade ao tratamento com cis-diaminodicloroplatina em células PC3 e DU145 PCa ( 50 ). Além disso, o mRNA do transportador catiônico de aminoácidos (CAT-1) é reprimido de forma translacional pelo miR-122, regulando assim os aminoácidos em células Huh7 HCC ( 51 ). Evidências adicionais sugerem que o miR-494 sensibiliza a linha celular de câncer de cólon, SW480, para o tratamento com 5-FU ao direcionar a dihidropirimidina desidrogenase (DPYD), uma enzima envolvida nas vias metabólicas de aminoácidos, incluindo a do metabolismo da β-alanina ( 52 ). miRNAs miR-29a e miR-96 têm como alvo DPYD e são conhecidos por estarem envolvidos no metabolismo de aminoácidos ( 53) ( Fig. 4 ). Em particular, miR-21 e miR-30d são previstos para atingir as vias de valina, leucina, isoleucina, alanina, aspartato e glutamato, resultando em sensibilidade reduzida à quimioterapia 5-FU para câncer colorretal ( 53 ). No geral, esses dados sugerem que os miRNAs têm a capacidade de regular um ou vários genes envolvidos no metabolismo de aminoácidos, e isso tem o potencial de abrir oportunidades de tradução orientadas pelo contexto.

controle de miRNA do metabolismo de aminoácidos.

Fig. 4.As células cancerosas malignas exibem uma alta taxa de metabolismo de aminoácidos, e foi demonstrado que miRNAs regulam negativamente muitos aspectos do metabolismo de aminoácidos (consulte a Tabela 1 no Suplemento de Dados online).  BCKA, cetoácido de cadeia ramificada;  PSPH, fosfoserina fosfatase.Abrir em uma nova abaBaixe o slide

As células cancerosas malignas exibem uma alta taxa de metabolismo de aminoácidos, e foi demonstrado que miRNAs regulam negativamente muitos aspectos do metabolismo de aminoácidos (ver Tabela 1 no suplemento de dados online). BCKA, cetoácido de cadeia ramificada; PSPH, fosfoserina fosfatase.

As células cancerosas malignas exibem uma alta taxa de metabolismo de aminoácidos, e foi demonstrado que miRNAs regulam negativamente muitos aspectos do metabolismo de aminoácidos (consulte a Tabela 1 no Suplemento de Dados online).  BCKA, cetoácido de cadeia ramificada;  PSPH, fosfoserina fosfatase.

REGULAÇÃO DA PPP

O PPP é iniciado pela conversão de glicose em glicose-6-fosfato (G6P) por hexocinases sequestradas da glicólise. Foi relatado que a atividade PPP é regulada positivamente em muitos cânceres ( 54 ). As células tumorais utilizam fosfatos de pentose por sua alta taxa de síntese de ácido nucléico, com o NADPH fornecendo precursores para a síntese de ácidos graxos e contribuindo para a sobrevivência celular como um eliminador de espécies reativas de oxigênio. A alta atividade dessa via nas células cancerosas é em parte responsável pelo consumo tipicamente alto de glicose.

A expressão de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), que está envolvida na primeira reação de PPP, demonstrou ser negativamente regulada por miR-1, miR-122 e miR-206 ( 54 ) ( Fig. 5 ) . Os efeitos a jusante desses miRs prejudicaram significativamente a produção de NADPH e a síntese de ribose, além de diminuir o crescimento tumoral in vivo. Células de câncer de mama resistentes a fulvestrant MCF7-FR transfectadas com antisense para miR-221 mostraram expressão aumentada de enzimas relacionadas a PPP, sugerindo que miR-221 pode ter como alvo esta via. Os dados também sugerem que o PPP pode desempenhar um papel na resistência aos medicamentos no câncer de mama ( 55) Além disso, um estudo demonstrou que o miRNA desempenha um papel na transição epitelial-mesenquimal (EMT) via enzimas PPP. A EMT é um fator determinante da metástase e ativa a religação metabólica nas células cancerosas. Foi demonstrado que o miR-200b é modulado por G6PD, o que resultou na regulação negativa da EMT por meio da regulação negativa da caderina-E e supressão da migração de células do carcinoma pulmonar ( 56 ).

regulação do metabolismo do PPP por miRNA.

Fig. 5.Os miRNAs medeiam negativamente o PPP, regulando direta ou indiretamente a expressão de enzimas que estão envolvidas no PPP (ver Tabela 1 no Suplemento de Dados online).  PYCR, P5C redutase.Abrir em uma nova abaBaixe o slide

miRNAs medeiam negativamente o PPP, regulando direta ou indiretamente a expressão de enzimas que estão envolvidas no PPP (ver Tabela 1 no suplemento de dados online). PYCR, P5C redutase.

Os miRNAs medeiam negativamente o PPP, regulando direta ou indiretamente a expressão de enzimas que estão envolvidas no PPP (ver Tabela 1 no Suplemento de Dados online).  PYCR, P5C redutase.

A prolina desidrogenase (óxidos, PRODH / POX) catalisa a primeira etapa na via de degradação da prolina ligada à tumorigênese. O ciclo de prolina formado pela interconversão de prolina e Δ (1) -pirrolina-5-carboxilato (P5C) entre a mitocôndria e o citosol se conecta ao PPP. Além disso, a prolina é sequencialmente convertida por PRODH / POX e P5C desidrogenase em glutamato, um material de partida do α-KG, ligando o metabolismo da prolina ao ciclo do TCA. miR-23b tem como alvo direto PRODH / POX, levando a níveis reduzidos de proteína e desregulação do ciclo de TCA e PPP ( 57 ).

A família de sementes miR-17 (abundante com miR-17, miR-20 e miR-92) está envolvida na reprogramação metabólica por meio da regulação negativa da serina / treonina quinase, supressor de tumor da quinase hepática B1 (LKB1). Estudos demonstraram que a supressão de LKB1 altera o PPP por meio de efeitos a jusante na AMPK e na sinalização do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) em células de linfoma ( 58 ). Outro miRNA relacionado ao metabolismo, miR-497, modula a quimiossensibilidade em células de câncer cervical HeLa através do direcionamento da transcetolase ( 59 ), que é uma enzima dependente de tiamina que desempenha um papel fundamental na canalização do excesso de fosfatos de glicose para a glicólise no PPP ( 59 ) . Além disso, o miR-124 suprime a síntese e proliferação de DNA ao inibir várias enzimas PPP em células de câncer colorretal (60 ). Como a glicólise induzida pela proteína 53 (TP53) e o regulador de apoptose (TIGAR) aumentaram os níveis de PPP em células tumorais, a superexpressão de miR-101 diminuiu a expressão de G6PD e os níveis de NADPH e aumentou o dano ao DNA induzido por cisplatina em células CaP pela regulação de TIGAR ( 61 ) Os fenótipos dramáticos observados pela modulação do PPP sugerem que o direcionamento do PPP por miRNAs pode ser uma oportunidade terapêutica potencial para limitar a resistência aos medicamentos e a metástase em vários cânceres.

Regulação indireta do metabolismo por miRNAs

Esta seção cobre as principais vias indiretas que estão envolvidas na reprogramação do metabolismo, incluindo vias de sinalização como HIF, TP53, MYC, AMPK e AKT. Muitos componentes importantes dessas vias são indiretamente regulados por miRNAs.

REGULAÇÃO DE miRNAs DE HIF-1α

A hipóxia é comum em vários tipos de tumores sólidos, pois as células tumorais em condições de hipóxia começam a se adaptar ao baixo nível de oxigênio ativando várias vias de sinalização, incluindo o HIF-1α. Em condições de hipóxia, as subunidades do HIF-α formam heterodímeros com o HIF-1β que, por sua vez, regulam a expressão de vários miRNAs, que por sua vez são o mediador direto da adaptação metabólica. A regulação do HIF-1α por miRNAs é apoiada por muitos estudos, e mais detalhes são discutidos no Suplemento de Dados online.

REGULAÇÃO DO CAMINHO PI3K / AKT / MTOR / PTEN

AMPK é um importante regulador de energia celular. AMPK ativa AKT regulando a fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K), e a família PI3K desempenha um papel importante no metabolismo. A serina / treonina quinase AKT, que está localizada a jusante de PI3K, é fosforilada após a ativação de PI3K e tem como alvo múltiplas vias metabólicas.

miR-451 inibiu a via de sinalização PI3K / AKT em células de glioma ( 62 ). Nesse estudo, AKT mostrou ter como alvo direto a glicólise, regulando a localização de GLUT1 e suprimindo a proliferação e invasão de células de glioma (verFig. 1 no suplemento de dados online). Além disso, miR-30a-5p e miR-342-3p têm como alvo as vias de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico e do receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina e reduzem a resistência do inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico por meio da regulação da via de sinalização PI3K / AKT em células não pequenas câncer de pulmão (NSCLC) e linhas celulares HCC ( 63 , 64 ) (verFig. 1 no suplemento de dados online). Além disso, a superexpressão de miR-21 diminuiu a fosfatase e o homólogo de tensina (PTEN), aumentou a p-AKT e, consequentemente, aumentou a expressão de HIF-1α, levando à autofagia em células de câncer cervical ( 65 ). Da mesma forma, miR-130b atua como um oncomir em HCC e câncer de mama, regulando a via de sinalização PTEN / p-AKT / HIF-1α e promovendo a proliferação e metástase induzida por EMT ( 65 ). Outro miRNA, miR-370, inibiu a metástase do câncer gástrico através do direcionamento de PTEN e também inibiu a sinalização de apoptose e a proliferação celular em células de câncer cervical. PTEN também foi encontrado para ser diretamente regulado por miR-92a e miR-21 em NSCLC e câncer colorretal, respectivamente ( 66 , 67) Além disso, um efeito anticâncer da curcumina inibiu o crescimento de células de câncer de mama MCF-7 por regulação negativa de miR-21, levando à ativação de PTEN ( 68 ), e a superexpressão de miR-21 induziu uma mudança metabólica em células de câncer de bexiga por direcionamento de PTEN . Assim, a evidência acumulada sugere que a via PI3K / AKT / mTOR / PTEN é regulada tanto positiva quanto negativamente por vários miRNAs em uma variedade de cânceres.

miRNAs E AUTOFAGIA: ESTABELECENDO O LINK

A autofagia é um processo de degradação catabólica celular que desempenha um papel essencial na progressão tumoral. A autofagia induzida por estresse leva à degradação de organelas celulares e proteínas pelos lisossomos e fornece energia para apoiar o metabolismo celular. Um grande número de estudos destacou a importância dos miRNAs na regulação da autofagia. Em nosso artigo, a regulação da autofagia por miRNAs é discutida em detalhes no Suplemento de Dados online. Em essência, a evidência emergente indica que genes relacionados à autofagia direcionados a miRNA desempenham principalmente um papel na resistência a drogas, indicando que o eixo de miRNA relacionado à autofagia pode ser um alvo atraente para intervenções terapêuticas no câncer.

miRNAs E REGULAÇÃO METABÓLICA NO MICROAMBIENTE TUMORAL

As células do estroma tumoral são compostas de matriz, fibroblastos, células do sistema imunológico e células endoteliais. Um dos principais componentes do estroma tumoral são os adipócitos, e as interações metabólicas entre os adipócitos e as células tumorais podem conduzir a progressão do câncer ( 69) A conversa cruzada metabólica promoveu o transporte de lactato de tumor de fibroblasto, lipólise e oxidação de ácidos graxos em várias células cancerosas. A interação intercelular aumentou a expressão do transportador de glicose GLUT1, a produção de lactato e o transporte de lactato pelo MCT4. Além disso, a transferência de glutamina de fibroblastos associados ao câncer (CAFs) para células de câncer de mama e de pâncreas promoveu proliferação com reprogramação metabólica recíproca, além de promover a síntese de glutamina e o catabolismo de glutamina em células cancerosas. O processo de adipogênese também é conhecido por ser parcialmente regulado por miRNAs, pois eles têm sido implicados na diferenciação dos adipócitos e nas funções dos adipócitos, como lipólise, captação de glicose e resistência terapêutica. Por exemplo,70 ).

Além disso, foi demonstrado que os CAFs induzem a resistência ao docetaxel em células CaP por meio da mudança metabólica de OXPHOS, e a reexpressão de miR-205 resultou na mudança de OXPHOS para um metabolismo de Warburg, aumentando assim a toxicidade do docetaxel em células CaP ( 71 ). Além disso, o complexo isocitrato desidrogenase 3 (IDH3α) é uma enzima importante na glicólise, e a superexpressão de IDH3α impede que os fibroblastos se transformem em CAFs. Curiosamente, o miR-424 degradou o IDH3α durante a formação do CAF e estabilizou a proteína HIF-1α, que promoveu a glicólise ao aumentar a captação de glicose nas células cancerosas do cólon ( 69 ). Outro estudo mostrou a regulação negativa de miR-205 em células PC3 PCa após estimulação de fibroblastos tumorais por repressão direta de HIF-1α ( 65) A superexpressão subsequente de miR-205 em células PCa reduziu a invasão celular, tumorigenicidade e metástase. Além disso, o miR-205 inibiu a ativação induzida por tumor de fibroblastos circundantes, reduzindo a secreção de citocinas pró-inflamatórias. O miR-210 demonstrou converter fibroblastos normais em células semelhantes a CAF para promover células cancerosas via EMT, para apoiar a angiogênese e para recrutar monócitos / macrófagos ( 65 ). Fibroblastos ativados por miR-210 podem fornecer células cancerosas com L- lactato e corpos cetônicos para apoiar o crescimento do câncer. miR-335 e miR-21, encontrados para ser regulados positivamente em CAFs, modulou a secreção de fatores de fenótipo secretor associados à senescência e induziu a motilidade das células cancerosas em coculturas pela supressão da expressão de PTEN ( 72) Os CAFs aumentaram a captação de glicose para promover o crescimento do tumor e as enzimas envolvidas na captação de glicose, como PKM e HK2, que estavam aumentadas nos CAFs. O miRNA miR-122 secretado por células cancerosas suprimiu a captação de glicose no câncer de mama ao regular negativamente a enzima glicolítica, PKM. Além disso, a superexpressão de miR-182 degradou tanto o mRNA de HK2 quanto a proteína em CAFs ( 73 ).

Potencial terapêutico de miRNAs que regulam o metabolismo do câncer

miRNAs podem atuar como supressores de tumor, direcionando oncogenes, ou como oncomirs, direcionando mRNAs de supressor de tumor. Com base nas características funcionais duplas dos miRNAs, as abordagens atuais para terapia com miRNA envolvem o uso de anti-miRNAs ou mimetizadores de miRNA. Oligonucleotídeos antisense direcionados a miRNAs, ácidos nucleicos bloqueados, antagomirs, esponjas de miRNA e compostos químicos de moléculas pequenas podem ser usados ​​como o agente para anti-miRs ( 74 ). Da mesma forma, mimetizadores de miRNA e agentes de vetores de expressão de miRNA podem ser usados ​​para restauração de expressão de miRNA ( 75) Atualmente, existem vários ensaios clínicos usando miRNAs para gerenciar vários tipos de doenças malignas. A estratégia anti-miR está sendo usada para direcionar miR-10b, miR-21, miR-155 e miR-221, enquanto que para let-7, miR-16, miR-29 e miR-34, uma estratégia de imitação de miRNA é usado para entregar miRNAs em várias doenças malignas humanas ( 76 ). Notavelmente, esses miRNAs também estão atualmente em ensaios pré-clínicos e clínicos. Por exemplo, miR-34a, que foi intensamente estudado em tumores de cérebro, próstata, pâncreas, pulmão, fígado e cólon, funciona como um supressor de tumor e desempenha um papel na regulação da glicólise, do ciclo de TCA e da autofagia, e já está em ensaios clínicos de fase 1 (NCT01829971) para o tratamento de vários tumores sólidos ( 77) Além disso, o miR-16, que também está envolvido na regulação das vias de autofagia no mesotelioma e no NSCLC, progrediu para os ensaios clínicos de fase 1 ( 75 ). Esses achados indicam o potencial dos miRNAs como estratégias terapêuticas na inibição da progressão tumoral.

Conclusão e desafios futuros

Não há dúvida de que os miRNAs surgiram como jogadores versáteis na regulação de diferentes aspectos do metabolismo do câncer. Diversas linhas de evidência identificaram que os miRNAs têm a capacidade de atuar como oncomirs ou supressores de tumor, o que os torna alvos atraentes para dissecar a fisiopatologia do câncer. Destacamos como suas funções variam em diferentes tumores, tornando necessário saber o estado correto do tumor e o tipo de tumor para entender o papel específico dos miRNAs no metabolismo tumoral. A regulação do metabolismo do câncer por miRNAs aumenta ou suprime processos tumorigênicos, como proliferação, migração, invasão, apoptose, angiogênese, autofagia e metástase. Portanto, identificar o papel específico de um miRNA em um estágio particular da tumorigênese pode abrir caminhos para a medicina personalizada ou de precisão baseada em miRNA no câncer. De forma encorajadora, vários miRNAs foram bem estudados em vários tipos de câncer e mostraram resultados promissores em estudos pré-clínicos. Assim, este é um momento emocionante nos avanços terapêuticos do miRNA para modular o metabolismo das células cancerosas e outras vias na busca por tratamentos mais eficazes para prolongar a sobrevida do paciente e melhorar sua qualidade de vida. No entanto, a tradução clínica de terapias baseadas em miRNA tem sido atormentada por muitas perguntas sem respostas. Isso inclui encontrar o melhor miRNA para um tipo específico de tumor, sistema de entrega adequado, velocidade de tratamento e evitar efeitos fora do alvo. Outro desafio é que um único miRNA pode ter vários alvos que podem controlar o metabolismo, bem como outros processos celulares; portanto, alvejar um miRNA específico pode levar a efeitos colaterais indesejados. Não obstante, a regulação dirigida por miRNA das vias metabólicas parece ser específica do tumor e do estágio; portanto, a identificação precisa do papel exato dos miRNAs pode abrir caminho para o desenvolvimento de novas terapêuticas. Mais pesquisas são claramente justificadas nesta área.



3 abreviações não padronizadas

  • TCAácido tricarboxílico
  • MEU Chomólogo celular oncogene mielocitomatose
  • HIFfator induzível por hipóxia
  • AKTproteína quinase B
  • AMPK5 ‘proteína quinase ativada por AMP
  • miRNAmicroRNA
  • UTRregião não traduzida
  • PPPvia da pentose fosfato
  • EXCESSOtransportador de glicose
  • PCacâncer de próstata
  • HK2hexoquinase 2
  • PFKLfosfofrutocinase, tipo de fígado
  • OXPHOSfosforilação oxidativa
  • PKMpiruvato quinase M1 / ​​2
  • HCCcarcinoma hepatocelular
  • LDHAlactato desidrogenase A
  • 5-FUfluorouracil
  • α-KGα-cetoglutarato
  • PDHcomplexo de piruvato desidrogenase
  • PDHXpiruvato desidrogenase proteína X componente
  • PDKpiruvato desidrogenase quinase
  • IDHisocitrato desidrogenase
  • ASCT2Transportador 2 da família ASC
  • GLSglutaminase
  • ACCacetil-CoA carboxilase
  • FASNácido graxo sintase
  • ACLYATP citrato liase
  • SCD1estearoil-CoA-dessaturase
  • SREBPproteína de ligação do elemento regulador de esterol
  • SIRT1sirtuin 1
  • PHGDHfosfoglicerato desidrogenase
  • SHMTserina hidroximetil transferase
  • PSAT1fosfoserina aminotransferase 1
  • BCAAaminoácido de cadeia ramificada
  • BCKDα-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada
  • BCAT1aminoácido transaminase 1 de cadeia ramificada
  • GATOtransportador de aminoácido catiônico
  • DPYDdihidropropirimidina desidrogenase
  • G6Pglicose-6-fosfato
  • G6PDglicose-6-fosfato desidrogenase
  • EMTtransição epitelial-mesenquimal
  • PRODH / POXprolina desidrogenase
  • P5CΔ (1) -pirrolina-5-carboxilato
  • LKB1fígado quinase B1
  • mTORalvo mecanicista da rapamicina
  • TP53proteína tumoral 53
  • TIGARGlicólise induzida por TP53 e regulador de apoptose
  • PI3Kfosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinase
  • NSCLCcâncer de pulmão de células não pequenas
  • PTENhomólogo de fosfatase e tensina
  • CAFfibroblasto associado ao câncer
  • IDH3αComplexo de isocitrato desidrogenase 3.

Contribuições dos autores Todos os autores confirmaram que contribuíram para o conteúdo intelectual deste artigo e atenderam aos 4 requisitos a seguir: (a) contribuições significativas para a concepção e design, aquisição de dados ou análise e interpretação dos dados; (b) redigir ou revisar o artigo quanto ao conteúdo intelectual; (c) aprovação final do artigo publicado; e (d) concordância em ser responsável por todos os aspectos do artigo, garantindo assim que as questões relacionadas à exatidão ou integridade de qualquer parte do artigo sejam devidamente investigadas e resolvidas .

Divulgação dos autores ou potenciais conflitos de interesse: Após a submissão do manuscrito, todos os autores preencheram o formulário de divulgação do autor. Divulgações e / ou potenciais conflitos de interesse:

Emprego ou liderança: Nenhum declarado.

Consultor ou função consultiva: Nenhum declarado.

Propriedade das ações: Nenhuma declarada.

Honorários: Nenhum declarado.

Financiamento de pesquisa: S. Subramaniam, Prêmio QUT de Pesquisa de Pós-Graduação (QUTPRA) e patrocínio da taxa de matrícula QUT HDR; J. Gunter, a Fundação Movember, a Fundação do Câncer de Próstata da Austrália, uma bolsa de estudos do Governo de Queensland em Queensland; J. Batra, Prêmio Cancer Council Australia e Cure Cancer and Cancer Australia Young Investigator, Bolsa de Desenvolvimento de Carreira do National Health and Medical Research Council (NHMRC).

Testemunho de especialista: Nenhum declarado.

Patentes: Nenhuma declarada.

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Dados suplementares

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